Pada Desember 1883, Vincent kembali ke rumah orangtuanya di Nuenen, meskipun studionya ada di desa. Theodorus van Gogh meninggal pada Maret 1885, sejak ini, Vincent semakin berjarak dengan keluarganya. Ia melanjutkan melukis, pada saat ini lebih banyak lukisan salju dan penenun lokal. Ada permintaan enam lukisan kehidupan para buruh tani, hasilnya ia gunakan untuk membiayai kehidupan untuk sementara waktu, ditambah dengan uang saku dari Theo setiap bulannya. Sumber penghasilan Vincent yang tidak banyak adalah mengajar segelintir seniman lokal. Cinta Vincent kembali bertepuk sebelah tangan ketika lamarannya kepada tetangganya, Margot Begemann, ditolak oleh keluarga Begemann. Lukisan-lukisan Vincent berkembang dalam segi seni, kemudian pada April 1885, ia menghasilkan karya kanvas pertamanya, Penyantap Kentang, sebuah karya yang ia banggakan. Ia juga bereksperimen dengan warna terang. Pada November 1885, Vincent pergi menuju Antwerp untuk mencari ide baru. Kemudian pada Maret 1886, di akhir abad ke-19, setelah gagal belajar di Akademi, ia pindah ke kota pusat seni dunia: Paris.

Pada Mei 1889, Vincent secara sukarela menyerahkan dirinya ke rumah sakit jiwa di Saint-Paul-de-Mausole di Saint-Rémy-de-Provence. Ia masih mengalami beberapa serangan, tapi terkadang masih dibolehkan untuk melanjutkan melukis. Layaknya jiwanya, palet warna yang digunakan Vincent menjadi lebih redup pada masa ini. Vincent kembali melukis karya-karya yang lebih 'waras', diperkirakan sebagai usahanya untuk merasakan kembali ambisinya untuk menjadi pelukis para petani di utara. Vincent melukis versi terbaru Para Penyantap Kentang. Para dokter mendiagnosis Vincent mengidap epilepsi. Penelitian pada abad 20 dan 21 memiliki teori lain mengenai ketidakstabilan mental Vincent yang menunjukan tanda-tanda skizofrenia dan efek sifilis (Vincent pernah dirawat karena penyakit kelamin sewaktu di Den Haag) atau akibat dari konsumsi berlebihan absinthe atau kombinasi keempat penyakit tersebut. Di suratnya, Vincent menyebutkan "kegilaan seniman" (LT 574), ia menghubungkan penyakit dengan karya-karyanya, yang sama-sama ia rawat sendiri.

Vincent diizinkan untuk melukis di lapangan kebun anggrek terdekat setelah terbukti cukup sehat, tapi kemudian Vincent mengalami serangan lagi sampai memakan cat minyaknya. Serangan berselang terjadi pada Februari 1890, dan waktu penyembuhan dipanjangkan. Pada Mei 1980, setelah berkonsultasi dengan Theo dan mendapatkan saran dari Camille Pissarro (1830-1903), Vincent berobat ke dokter Paul Gachet (1828-1909) di Auvers-sur-Oise di Prancis Utara. Gachet adalah dokter homeopati dan spesialis jantung yang juga teman baik para seniman impresionis. Vincent tinggal di penginapan dan mengunjungi Gachet secara berkala, ia melukis potret dirinya dan banyak bunga di tamannya. Vincent melukis lebih banyak pada periode ini, hampir selalu ada setidaknya satu lukisan yang dibuat setiap harinya.

Pada 27 Juli, ketika melukis di sebuah padang, van Gogh kembali mengalami serangan. Ia menembak dirinya sendiri di bagian dada dengan sepucuk pistol, tapi masih bisa menyeret dirinya sampai kembali ke penginapan. Theo dipanggil. Vincent masih hidup ketika adiknya sampai, tapi meninggal karena lukanya pada 29 Juli. Pada masa ini, Vincent baru menunjukkan ketertarikan terhadap kritik seni. Beberapa bulan sebelum kematiannya, sejumlah karya Vincent dipamerkan di Paris dan Brussels (ia juga berhasil menjual sebuah lukisan). Vincent dimakamkan di pemakaman Auvers.

Karya Vincent van Gogh dipamerkan sejak awal tahun 1890-an di Amsterdam, Paris, dan di daerah lainnya dimana gerakan simbolisme mulai populer. Van Gogh dipandang oleh beberapa orang menjadi jembatan antara impresionisme, dilihat dari ketelitiannya pada cahaya sementara dan warna, dan ekspresionisme, dilihat dari usahanya untuk menggambarkan kekacauan emosional yang dialaminya. Secara umum, van Gogh dikategorikan sebagai pelukis aliran pascaimpresonisme, yaitu aliran yang menggunakan teknik impresionisme, tapi juga tertarik dengan simbolisme dan ekspresi emosional permanen dalam karya. Apapun kategori alirannya, masyarakat umum dan para kolektor mengakui nilai dari kontribusi seni dalam karyanya. Lukisan van Gogh terjual dengan harga jutaan dolar di pelelangan sejak pertengahan abad 20 hingga saat ini.