در بازی «رزیدنت اویل: نشانه مرگ» که ترکیبی از سبک ترسناک و تیراندازی با اسلحه دستی است، شما در یک کشتی کروز گرفتار شده در میان زامبی‌ها قرار می‌گیرید. در ابتدا با شخصیت بروس مک‌گیورن، مأمور دولت آمریکا، بازی می‌کنید که مأمور شده تا مانع از انتشار ویروس زامبی T توسط مورفئوس دی. دووال شود. در مسیر بازی با فونگ‌لینگ، مأمور دولت چین، آشنا می‌شوید که او هم به همان دلیل روی کشتی حضور دارد و در ادامه، امکان بازی با شخصیت او را هم خواهید داشت. نکته مهم این است که زامبی‌ها وجود دارند و هدف اصلی شما کشتن آن‌هاست.

در طول بازی، اسلحه‌های مختلفی از جمله یک مگنوم، شات‌گان و تفنگ هجومی پیدا می‌کنید، اما همانند دیگر نسخه‌های رزیدنت اویل، زامبی‌ها سخت کشته می‌شوند و مهمات هم به ندرت پیدا می‌شود.