Описание первого селективного агониста бета3-адренорецепторов, действующего перорально и проникающего в мозг, SR58611A (амибегрон), открыло новые возможности для изучения участия этого рецептора в расстройствах, связанных со стрессом. Используя серию тестов, измеряющих широкий спектр поведения грызунов, связанного с тревожностью, в том числе серию тестов на защиту мышей, приподнятый плюсовой лабиринт, социальное взаимодействие, гипертермию, вызванную стрессом, четырехпластинчатый тест и тесты на употребление алкоголя в качестве наказания, мы впервые продемонстрировали, что стимуляция рецептора бета-3 препарат by SR58611A приводил к выраженному противотревожному эффекту при минимальных активных дозах в диапазоне от 0,3 до 10 мг/кг в сутки, в зависимости от процедуры.
Эти эффекты были аналогичны эффектам, полученным при использовании прототипа бензодиазепинового анксиолитика диазепама или хлордиазепоксида.
Более того, когда SR58611A был протестирован на моделях острой или хронической депрессии у грызунов, таких как принудительное плавание и тесты на хронический легкий стресс, он вызвал антидепрессантноподобные эффекты, которые были сопоставимы по величине с теми, которые наблюдались в других экспериментах.
SR58611A, даже после острого введения, усиливает нейротрансмиссию как серотонина, так и норадреналина (но не дофамина) в нескольких областях мозга грызунов. Влияние SR58611A на передачу серотонина, скорее всего, связано с активацией периферических бета-3 рецепторов, что приводит к увеличению центрального синтеза серотонина за счет повышения уровня триптофана. Это вызывает высвобождение серотонина без изменения активирующей активности нейронов шва 5ht1a рецепторов. Напротив, увеличение передачи норадреналина, вызванное SR58611A, является результатом центрального стимуляция бета-3 рецепторов, вероятно, расположенных в голубом пятне, и последующее усиление возбуждения этих норадреналиновых нейронов.
Таким образом, анксиолитический и антидепрессивный эффекты SR58611A могут быть связаны с активацией серотонинергической и норадренергической передачи посредством оригинального механизма (активация бета-3 рецепторов), отличного от известных в настоящее время антидепрессантов СИОЗС и СИОЗСН. флуоксетина или имипрамина. В подтверждение этих поведенческих данных SR58611A модифицировал параметры спонтанного сна в
эффект, сравнимый с тем, который наблюдался при применении флуоксетина. Важно отметить, что SR58611A не вызывал побочных эффектов, связанных с когнитивными функциями (как показано в задачах "водный лабиринт Морриса" и "распознавание объектов"), двигательной активностью (в игре на роторе), употреблением алкоголя или физической зависимостью.
Исследования антагонизма с использованием фармакологических средств, нацеленных на различные нейромедиаторы, участвующие в возникновении тревоги и депрессии, и использование мышей, у которых отсутствует бета3-адренорецептор, показали, что эти эффекты SR58611A опосредуются бета-3-адренорецепторами. Взятые в целом, эти полученные данные свидетельствуют о том, что фармакологическая стимуляция бета3-адренорецепторов может представлять собой инновационный подход к лечению
тревожных и депрессивных расстройств.
Эти эффекты были аналогичны эффектам, полученным при использовании прототипа бензодиазепинового анксиолитика диазепама или хлордиазепоксида.
Более того, когда SR58611A был протестирован на моделях острой или хронической депрессии у грызунов, таких как принудительное плавание и тесты на хронический легкий стресс, он вызвал антидепрессантноподобные эффекты, которые были сопоставимы по величине с теми, которые наблюдались в других экспериментах.
SR58611A, даже после острого введения, усиливает нейротрансмиссию как серотонина, так и норадреналина (но не дофамина) в нескольких областях мозга грызунов. Влияние SR58611A на передачу серотонина, скорее всего, связано с активацией периферических бета-3 рецепторов, что приводит к увеличению центрального синтеза серотонина за счет повышения уровня триптофана. Это вызывает высвобождение серотонина без изменения активирующей активности нейронов шва 5ht1a рецепторов. Напротив, увеличение передачи норадреналина, вызванное SR58611A, является результатом центрального стимуляция бета-3 рецепторов, вероятно, расположенных в голубом пятне, и последующее усиление возбуждения этих норадреналиновых нейронов.
Таким образом, анксиолитический и антидепрессивный эффекты SR58611A могут быть связаны с активацией серотонинергической и норадренергической передачи посредством оригинального механизма (активация бета-3 рецепторов), отличного от известных в настоящее время антидепрессантов СИОЗС и СИОЗСН. флуоксетина или имипрамина. В подтверждение этих поведенческих данных SR58611A модифицировал параметры спонтанного сна в
эффект, сравнимый с тем, который наблюдался при применении флуоксетина. Важно отметить, что SR58611A не вызывал побочных эффектов, связанных с когнитивными функциями (как показано в задачах "водный лабиринт Морриса" и "распознавание объектов"), двигательной активностью (в игре на роторе), употреблением алкоголя или физической зависимостью.
Исследования антагонизма с использованием фармакологических средств, нацеленных на различные нейромедиаторы, участвующие в возникновении тревоги и депрессии, и использование мышей, у которых отсутствует бета3-адренорецептор, показали, что эти эффекты SR58611A опосредуются бета-3-адренорецепторами. Взятые в целом, эти полученные данные свидетельствуют о том, что фармакологическая стимуляция бета3-адренорецепторов может представлять собой инновационный подход к лечению
тревожных и депрессивных расстройств.
Интересная гипотеза шизофрении и ее прогрессирования.
1. При шизофрении происходит снижение количества д-нейронов
2. Д-нейроны синтезируют следовые амины (то есть снижается синтез следовых аминов)
3. Снижается активность TAAR1 в вентральной зоне (VTA) в дофаминовых нейронов
4. Происходит гиперактивация мезолимбических нейронов
5. Гиперактивация дофаминовых нейронов в стриатуме приводит к дальнейшему прогрессированию заболевания за счет дальнейшего сокращения д-клеток
1. При шизофрении происходит снижение количества д-нейронов
2. Д-нейроны синтезируют следовые амины (то есть снижается синтез следовых аминов)
3. Снижается активность TAAR1 в вентральной зоне (VTA) в дофаминовых нейронов
4. Происходит гиперактивация мезолимбических нейронов
5. Гиперактивация дофаминовых нейронов в стриатуме приводит к дальнейшему прогрессированию заболевания за счет дальнейшего сокращения д-клеток
Лечение габапентином, прегабалином и мирогабалином специфически повышало экспрессию мРНК IL-10 и β-эндорфина и белка в первичной спинальной микроглии, но не в астроцитах или нейрональных клетках, при этом значения EC50 составляли 41,3, 11,5 и 2,5 uM и 34,7, 13,3 и 2,8 uM соответственно
Собственно, габапентиноиды чуть-чуть активируют мю-опиойдные рецепторы (особенно прегабалин) что усиливает обезбаливающй эффект от блокады кальцевых субъединиц. Вкусившие же опиойды наркоманы, чувствую даже такую активацию мю-рецепторов, напоминая им об эффекте опийодов. Кстати, именно поэтому прегабалин эффективен для снятия опиойдных ломок.
Собственно, габапентиноиды чуть-чуть активируют мю-опиойдные рецепторы (особенно прегабалин) что усиливает обезбаливающй эффект от блокады кальцевых субъединиц. Вкусившие же опиойды наркоманы, чувствую даже такую активацию мю-рецепторов, напоминая им об эффекте опийодов. Кстати, именно поэтому прегабалин эффективен для снятия опиойдных ломок.
Peak RO — максимальный уровень оккупации рецептора. 1 это 100%
Tonset — время через которое достигается максимальная оккупация рецептора.
TAT(h) — время, при котором оккупация рецептора превышает 50%.
На графиках показан уровень оккупации рецепторов в течение суток 300 мг пролонга тразодона
Tonset — время через которое достигается максимальная оккупация рецептора.
TAT(h) — время, при котором оккупация рецептора превышает 50%.
На графиках показан уровень оккупации рецепторов в течение суток 300 мг пролонга тразодона
Психология для всех
✅Если вы устали искать тематические каналы.
✅Если у вас разбегаются глаза, и вы не знаете, на что подписываться.
✅Если вы цените свое время.
✅ Если вы хотите постоянно развиваться в сфере Психологии.
Мы приготовили для вас отличное решение:
Все лучшие каналы по Психологии в одной папке.
Добавляй папку себе
✅Если вы устали искать тематические каналы.
✅Если у вас разбегаются глаза, и вы не знаете, на что подписываться.
✅Если вы цените свое время.
✅ Если вы хотите постоянно развиваться в сфере Психологии.
Мы приготовили для вас отличное решение:
Все лучшие каналы по Психологии в одной папке.
Добавляй папку себе
Telegram
Психология🎓
David invites you to add the folder “Психология🎓”, which includes 10 chats.
Психиатрия от «Нейро-Кота!»
Многогранные пути метаболизма триптофана, о роли метаболитов триптофана в следующих постах.
Серотониновый путь
Триптофан служит единственным субстратом для синтеза серотонина, который происходит преимущественно в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта (90%) и, в меньшей степени, в центральной нервной системе (10%). Триптофангидроксилаза катализирует начальную, ограничивающую скорость стадию превращения триптофана в серотонин. В кишечнике энтерохромаффинные клетки (ECS) экспрессируют триптофангидроксилазу (TPH1), в то время как серотонинергические нейроны экспрессируют TPH2 в центральной нервной системе (ЦНС) и кишечной нервной системе (ENS). TPH1 и 2 преобразуют триптофан в промежуточный L-5-гидрокситриптофан (5-HTP), а декарбоксилаза L-аминокислот превращает 5-HTP в 5-гидрокситриптамин (серотонин), или серотонин. В шишковидной железе триптофан преобразуется с помощью TPH1 в серотонин, который в дальнейшем может быть преобразован в мелатонин, основной эндогенный регулятор начала сна и циркадных ритмов. В противном случае серотонин катаболизируется моноаминоксидазой (МАО) до 5-гидроксииндолацетальдегида, а затем альдегиддегидрогеназой до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA), которая выводится с мочой
Триптофан служит единственным субстратом для синтеза серотонина, который происходит преимущественно в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта (90%) и, в меньшей степени, в центральной нервной системе (10%). Триптофангидроксилаза катализирует начальную, ограничивающую скорость стадию превращения триптофана в серотонин. В кишечнике энтерохромаффинные клетки (ECS) экспрессируют триптофангидроксилазу (TPH1), в то время как серотонинергические нейроны экспрессируют TPH2 в центральной нервной системе (ЦНС) и кишечной нервной системе (ENS). TPH1 и 2 преобразуют триптофан в промежуточный L-5-гидрокситриптофан (5-HTP), а декарбоксилаза L-аминокислот превращает 5-HTP в 5-гидрокситриптамин (серотонин), или серотонин. В шишковидной железе триптофан преобразуется с помощью TPH1 в серотонин, который в дальнейшем может быть преобразован в мелатонин, основной эндогенный регулятор начала сна и циркадных ритмов. В противном случае серотонин катаболизируется моноаминоксидазой (МАО) до 5-гидроксииндолацетальдегида, а затем альдегиддегидрогеназой до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA), которая выводится с мочой
Психиатрия от «Нейро-Кота!»
Многогранные пути метаболизма триптофана, о роли метаболитов триптофана в следующих постах.
Кинурениновый путь
Триптофан может дополнительно окисляться по пути разложения кинуренина. Соответственно, примерно 90% расщепляемого таким образом TPH происходит в печени, где триптофан 2,3-диоксигеназа (TDO) выполняет начальную стадию ограничения скорости. Оставшийся TPH первоначально расщепляется по этому пути в головном мозге, желудочно-кишечном тракте и печени индоламиндиоксигеназой 2,3 (IDO). Провоспалительные цитокины, в частности IFNy, мощно индуцируют активность IDO, в то время как глюкокортикоиды индуцируют экспрессию TDO. Кинуренин далее катаболизируется в два нейроактивных медиатора воспаления, кинуреновую кислоту (KA) и хинолиновую кислоту (QA). Центральные катаболиты кинуренина вырабатываются локально и в меньшей степени проникают через гематоэнцефалический барьер. В головном мозге они воздействуют на нейрональные рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), активируемые глутаматом постсинаптические рецепторы ионов кальция, которые важны для обучения и памяти и чрезмерно активированы при эксайтотоксичности нейронов. KA действует как антагонист NMDA-рецептора в месте связывания глицина и обычно рассматривается как нейропротекторный фактор в физиологических концентрациях, в то время как QA, вырабатываемый преимущественно в микроглии, действует как слабый агонист и является нейротоксичным благодаря этому эффекту и усилению продукции свободных радикалов. KA также эффективно противодействует никотиновым рецепторам α7 по всему организму. QA далее катаболизируется в ниацин и NAD+, которые активны в других важнейших клеточных метаболических процессах. Следует отметить, что витамин В6 (VB6) действует как кофактор в нескольких важнейших пиридоксаль-5'-фосфатзависимых катаболических путях. В результате дефицит VB6 приводит к нарушениям уровня катаболитов.
Триптофан может дополнительно окисляться по пути разложения кинуренина. Соответственно, примерно 90% расщепляемого таким образом TPH происходит в печени, где триптофан 2,3-диоксигеназа (TDO) выполняет начальную стадию ограничения скорости. Оставшийся TPH первоначально расщепляется по этому пути в головном мозге, желудочно-кишечном тракте и печени индоламиндиоксигеназой 2,3 (IDO). Провоспалительные цитокины, в частности IFNy, мощно индуцируют активность IDO, в то время как глюкокортикоиды индуцируют экспрессию TDO. Кинуренин далее катаболизируется в два нейроактивных медиатора воспаления, кинуреновую кислоту (KA) и хинолиновую кислоту (QA). Центральные катаболиты кинуренина вырабатываются локально и в меньшей степени проникают через гематоэнцефалический барьер. В головном мозге они воздействуют на нейрональные рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), активируемые глутаматом постсинаптические рецепторы ионов кальция, которые важны для обучения и памяти и чрезмерно активированы при эксайтотоксичности нейронов. KA действует как антагонист NMDA-рецептора в месте связывания глицина и обычно рассматривается как нейропротекторный фактор в физиологических концентрациях, в то время как QA, вырабатываемый преимущественно в микроглии, действует как слабый агонист и является нейротоксичным благодаря этому эффекту и усилению продукции свободных радикалов. KA также эффективно противодействует никотиновым рецепторам α7 по всему организму. QA далее катаболизируется в ниацин и NAD+, которые активны в других важнейших клеточных метаболических процессах. Следует отметить, что витамин В6 (VB6) действует как кофактор в нескольких важнейших пиридоксаль-5'-фосфатзависимых катаболических путях. В результате дефицит VB6 приводит к нарушениям уровня катаболитов.
Когнитивные и другие стимуляторы — Альфа-GPC.
L-альфа-глицерилфосфорилхолин (обычно сокращенный до Альфа-GPC, также известный как альфосцерат холина или глицерофосфохолин) представляет собой фосфолипид, содержащий холин, и промежуточное звено метаболизма лецитина или просто молекулу лецитина с меньшим количеством жирных кислот. Это холинопротекторный препарат, который, как известно, является предшественником ацетилхолина и фосфатидилхолина в организме после приема внутрь.
1. Неврология
В одном исследовании было отмечено, что повторные, но не однократные инъекции Альфа-GPC приводили к большему накоплению инозитолфосфата в нейронах. Атропин (антагонист мускариновых холинергических рецепторов) не блокировал этот эффект, и предполагалось, что это связано с увеличением синтеза фосфолипидов. В соответствии с этим было обнаружено, что Альфа-GPC усиливает вызванное калием высвобождение кальция в гиппокампе и опосредованную рецепторами продукцию инозитолфосфата, что аналогично явлению, наблюдаемому с уридином (который, как считается, действует через вспомогательные фосфолипиды).
2. Дофаминергическая нейротрансмиссия
Было отмечено, что альфа-GPC (150 мг / кг) способен повышать концентрацию дофамина в лобной коре и мозжечке крыс после приема внутрь, чего не наблюдалось при приеме равной дозы холина из CDP-choline и было отмечено увеличение содержания метаболита дофамина DOPAC в полосатом теле. Также было отмечено, что альфа-GPC усиливает вызванное калием высвобождение дофамина из нейронов, что, как полагают, связано с взаимодействиями на клеточной мембране.
Как альфа-GPC (150 мг / кг), так и CDP-холин способны увеличивать транспорт дофамина в этих областях мозга.
3. Серотонинергическая нейротрансмиссия
Было отмечено, что альфа-GPC (150 мг / кг) способен повышать концентрацию серотонина в лобной коре и мозжечке крыс после приема внутрь, чего не наблюдалось с CDP-холином.
Экспрессия переносчика серотонина (SERT), по-видимому, не изменяется при пероральном приеме Альфа-GPC
4. Холинергическая нейротрансмиссия
Было обнаружено, что пероральный прием 300-600 мг / кг Альфа-GPC крысами по своей сути не изменяет концентрацию ацетилхолина в мозге (по сравнению с контролем), хотя снижение концентрации ацетилхолина, наблюдаемое при применении скополамина, частично обратимо. Другое исследование обнаружило увеличение концентрации ацетилхолина только в лобной коре, без существенного влияния на мозжечок и полосатое тело.
В полосатом теле и коре головного мозга содержание белка везикулярного переносчика ацетилхолина, по-видимому, увеличено, и хотя это относится как к CDP-холину, так и к Альфа-GPC, увеличение количества переносчика с альфа-GPC, по-видимому, относится ко всем тестируемым областям мозга. Это подразумевает глицерофосфатную составляющую, поскольку дозы (325 мг / кг CDP-холина и 100 мг / кг альфа-GPC) были подобраны по содержанию холина.
Возможно, уровень ацетилхолина в мозге может повышаться, хотя это может быть локализовано в лобной коре. Он более надежен в сохранении концентрации ацетилхолина во время воздействия стрессоров (таких как антихолинергические средства), а альфа-GPC также участвует в повышении экспрессии везикулярного переносчика ацетилхолина
Было показано, что альфа-GPC не усиливает поглощение высокоаффинного холина гиппокампом.
Введение альфа-GPC перед введением скополамина (холинергического токсина) способно ослабить ухудшение показателей, вызванное скополамином, при приеме за три часа до теста (разовая доза, скополамин вводится за 30 минут до тестирования) с максимальным эффектом, наблюдаемым при дозировке 600 мг / кг или 300 мг / кг. Это было подтверждено в пилотном исследовании на здоровых в остальном людях, где амнестические эффекты скополамина были устранены и, по-видимому, были обусловлены холинергическими свойствами, поскольку на амнезию бензодиазепины не повлияли
Часть 1.
L-альфа-глицерилфосфорилхолин (обычно сокращенный до Альфа-GPC, также известный как альфосцерат холина или глицерофосфохолин) представляет собой фосфолипид, содержащий холин, и промежуточное звено метаболизма лецитина или просто молекулу лецитина с меньшим количеством жирных кислот. Это холинопротекторный препарат, который, как известно, является предшественником ацетилхолина и фосфатидилхолина в организме после приема внутрь.
1. Неврология
В одном исследовании было отмечено, что повторные, но не однократные инъекции Альфа-GPC приводили к большему накоплению инозитолфосфата в нейронах. Атропин (антагонист мускариновых холинергических рецепторов) не блокировал этот эффект, и предполагалось, что это связано с увеличением синтеза фосфолипидов. В соответствии с этим было обнаружено, что Альфа-GPC усиливает вызванное калием высвобождение кальция в гиппокампе и опосредованную рецепторами продукцию инозитолфосфата, что аналогично явлению, наблюдаемому с уридином (который, как считается, действует через вспомогательные фосфолипиды).
2. Дофаминергическая нейротрансмиссия
Было отмечено, что альфа-GPC (150 мг / кг) способен повышать концентрацию дофамина в лобной коре и мозжечке крыс после приема внутрь, чего не наблюдалось при приеме равной дозы холина из CDP-choline и было отмечено увеличение содержания метаболита дофамина DOPAC в полосатом теле. Также было отмечено, что альфа-GPC усиливает вызванное калием высвобождение дофамина из нейронов, что, как полагают, связано с взаимодействиями на клеточной мембране.
Как альфа-GPC (150 мг / кг), так и CDP-холин способны увеличивать транспорт дофамина в этих областях мозга.
3. Серотонинергическая нейротрансмиссия
Было отмечено, что альфа-GPC (150 мг / кг) способен повышать концентрацию серотонина в лобной коре и мозжечке крыс после приема внутрь, чего не наблюдалось с CDP-холином.
Экспрессия переносчика серотонина (SERT), по-видимому, не изменяется при пероральном приеме Альфа-GPC
4. Холинергическая нейротрансмиссия
Было обнаружено, что пероральный прием 300-600 мг / кг Альфа-GPC крысами по своей сути не изменяет концентрацию ацетилхолина в мозге (по сравнению с контролем), хотя снижение концентрации ацетилхолина, наблюдаемое при применении скополамина, частично обратимо. Другое исследование обнаружило увеличение концентрации ацетилхолина только в лобной коре, без существенного влияния на мозжечок и полосатое тело.
В полосатом теле и коре головного мозга содержание белка везикулярного переносчика ацетилхолина, по-видимому, увеличено, и хотя это относится как к CDP-холину, так и к Альфа-GPC, увеличение количества переносчика с альфа-GPC, по-видимому, относится ко всем тестируемым областям мозга. Это подразумевает глицерофосфатную составляющую, поскольку дозы (325 мг / кг CDP-холина и 100 мг / кг альфа-GPC) были подобраны по содержанию холина.
Возможно, уровень ацетилхолина в мозге может повышаться, хотя это может быть локализовано в лобной коре. Он более надежен в сохранении концентрации ацетилхолина во время воздействия стрессоров (таких как антихолинергические средства), а альфа-GPC также участвует в повышении экспрессии везикулярного переносчика ацетилхолина
Было показано, что альфа-GPC не усиливает поглощение высокоаффинного холина гиппокампом.
Введение альфа-GPC перед введением скополамина (холинергического токсина) способно ослабить ухудшение показателей, вызванное скополамином, при приеме за три часа до теста (разовая доза, скополамин вводится за 30 минут до тестирования) с максимальным эффектом, наблюдаемым при дозировке 600 мг / кг или 300 мг / кг. Это было подтверждено в пилотном исследовании на здоровых в остальном людях, где амнестические эффекты скополамина были устранены и, по-видимому, были обусловлены холинергическими свойствами, поскольку на амнезию бензодиазепины не повлияли
Часть 1.
Психиатрия от «Нейро-Кота!»
Когнитивные и другие стимуляторы — Альфа-GPC. L-альфа-глицерилфосфорилхолин (обычно сокращенный до Альфа-GPC, также известный как альфосцерат холина или глицерофосфохолин) представляет собой фосфолипид, содержащий холин, и промежуточное звено метаболизма…
5. Глутаминергическая нейротрансмиссия
Было отмечено, что из-за способности Альфа-GPC повышать холинергическую активность в головном мозге, активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (и последующая активация PI3K) может обеспечивать защиту от нейротоксичности, вызванной глутаматом.
Нет данных, непосредственно оценивающих взаимодействие альфа-GPC и глутаминергической нейротрансмиссии, но теоретически он может оказывать нейропротекторное действие (черта, общая для соединений, содержащих холин).
6. ГАМКергическая нейротрансмиссия
Альфа-GPC участвует в высвобождении ГАМК через норадренергическую систему. Было отмечено, что внутрибрюшинные инъекции в дозе 30-300 мг / кг увеличивают высвобождение ГАМК с максимальной эффективностью через 150 минут (130% от исходного уровня) и усиливаются атропином, но не мекамиламином (достигая почти 160% за половину времени), в то время как они устраняются антагонистом альфа-1-адренорецепторов празозином и слегка замедляются физостигмином. Известно, что альфа-1-адренергический рецептор способствует высвобождению ГАМК.
In vitro 1,2 мМ, но не 0,12 мм, было эффективным в увеличении спонтанного высвобождения ГАМК из нейронов и снова ингибировалось празозином.
Альфа-GPC, по-видимому, увеличивает высвобождение ГАМК вторично по отношению к действию через альфа-1-адренергические рецепторы. Пока не ясно, действует ли Альфа-GPC как лиганд на эти рецепторы (подобно агматину), просто ли он усиливает передачу сигналов другими лигандами, или это просто связано с увеличением высвобождения норадреналина
7. Внимание
Одно исследование с использованием альфа-GPC наряду с кофеином и фосфатидилсерином выявило повышенное внимание и скорость реакции у лиц, подвергающихся острому стрессу.
8, Память и когнитивные способности
Протеинкиназа С (PKC) является внутриклеточным промежуточным звеном, которое, по-видимому, связано с формированием памяти при активации и также участвует в долгосрочном потенцировании. Эта активация PKC присутствует в концентрации 50 нм и может быть связана с фосфолипидным компонентом, поскольку связанная структура, диацилглицерид, является известным активатором PKC.
Было отмечено, что введение альфа-GPC крысам способствует транслокации PKC в коре головного мозга крыс в пероральной дозе 600 мг / кг, достигая максимума через час после перорального введения и либо нормализуясь, либо опускаясь ниже контроля через 5 часов после приема внутрь. Эффективность 600 мг / кг альфа-GPC в активации PKC аналогична 100 мг / кг оксирацетама и 30 мг / кг анирацетама (более высокие дозы неэффективны).
Альфа-GPC, по-видимому, не влияет на активность форсколина или аденилциклазы, индуцируемой норадреналином.
Альфа-GPC, по-видимому, активирует PKC в гиппокампе крыс после приема стандартных дополнительных доз.
При введении молодым крысам без когнитивных нарушений внутрибрюшинных инъекций по 100-200 мг / кг ежедневно (но не по 25-50 мг / кг) в течение 21 дня за два часа до тренировки улучшалось обучение как активному, так и пассивному избеганию.
По-видимому, имеются некоторые доказательства эффективности у молодых крыс, в остальном когнитивно здоровых
Было отмечено, что из-за способности Альфа-GPC повышать холинергическую активность в головном мозге, активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (и последующая активация PI3K) может обеспечивать защиту от нейротоксичности, вызванной глутаматом.
Нет данных, непосредственно оценивающих взаимодействие альфа-GPC и глутаминергической нейротрансмиссии, но теоретически он может оказывать нейропротекторное действие (черта, общая для соединений, содержащих холин).
6. ГАМКергическая нейротрансмиссия
Альфа-GPC участвует в высвобождении ГАМК через норадренергическую систему. Было отмечено, что внутрибрюшинные инъекции в дозе 30-300 мг / кг увеличивают высвобождение ГАМК с максимальной эффективностью через 150 минут (130% от исходного уровня) и усиливаются атропином, но не мекамиламином (достигая почти 160% за половину времени), в то время как они устраняются антагонистом альфа-1-адренорецепторов празозином и слегка замедляются физостигмином. Известно, что альфа-1-адренергический рецептор способствует высвобождению ГАМК.
In vitro 1,2 мМ, но не 0,12 мм, было эффективным в увеличении спонтанного высвобождения ГАМК из нейронов и снова ингибировалось празозином.
Альфа-GPC, по-видимому, увеличивает высвобождение ГАМК вторично по отношению к действию через альфа-1-адренергические рецепторы. Пока не ясно, действует ли Альфа-GPC как лиганд на эти рецепторы (подобно агматину), просто ли он усиливает передачу сигналов другими лигандами, или это просто связано с увеличением высвобождения норадреналина
7. Внимание
Одно исследование с использованием альфа-GPC наряду с кофеином и фосфатидилсерином выявило повышенное внимание и скорость реакции у лиц, подвергающихся острому стрессу.
8, Память и когнитивные способности
Протеинкиназа С (PKC) является внутриклеточным промежуточным звеном, которое, по-видимому, связано с формированием памяти при активации и также участвует в долгосрочном потенцировании. Эта активация PKC присутствует в концентрации 50 нм и может быть связана с фосфолипидным компонентом, поскольку связанная структура, диацилглицерид, является известным активатором PKC.
Было отмечено, что введение альфа-GPC крысам способствует транслокации PKC в коре головного мозга крыс в пероральной дозе 600 мг / кг, достигая максимума через час после перорального введения и либо нормализуясь, либо опускаясь ниже контроля через 5 часов после приема внутрь. Эффективность 600 мг / кг альфа-GPC в активации PKC аналогична 100 мг / кг оксирацетама и 30 мг / кг анирацетама (более высокие дозы неэффективны).
Альфа-GPC, по-видимому, не влияет на активность форсколина или аденилциклазы, индуцируемой норадреналином.
Альфа-GPC, по-видимому, активирует PKC в гиппокампе крыс после приема стандартных дополнительных доз.
При введении молодым крысам без когнитивных нарушений внутрибрюшинных инъекций по 100-200 мг / кг ежедневно (но не по 25-50 мг / кг) в течение 21 дня за два часа до тренировки улучшалось обучение как активному, так и пассивному избеганию.
По-видимому, имеются некоторые доказательства эффективности у молодых крыс, в остальном когнитивно здоровых
Психиатрия от «Нейро-Кота!»
Кинурениновый путь Триптофан может дополнительно окисляться по пути разложения кинуренина. Соответственно, примерно 90% расщепляемого таким образом TPH происходит в печени, где триптофан 2,3-диоксигеназа (TDO) выполняет начальную стадию ограничения скорости.…
. Кинуренин
Центральная активность метаболитов кинуренина
Кинуренин является основным биологически активным продуктом катаболизма триптофана. Он проникает через ГЭБ путем активного транспорта через крупные нейтральные аминокислотные носители, где он может превращаться в KA и QA и, таким образом, оказывать свое последующее воздействие на нервную сигнализацию. Метаболиты кинуренина, включая KA, QA и антраниловую кислоту, из системного кровотока могут свободно диффундировать через ГЭБ. Кинуренинаминотрансферазы (KATs), присутствующие в клетках моноцитарного происхождения, катализируют превращение кинуренина в KA Астроциты преимущественно метаболизируют кинуренин через KA-ветвь пути, поскольку им не хватает кинуренин-3-гидроксилазы, которая катализирует стадию, ограничивающую скорость в QA-ветви деградации кинуренина. Однако активированная микроглия экспрессирует эти ферменты, перенаправляющие кинуренин в QA-ветвь пути деградации. микроРНК (miRNAs), в частности 294-5-p, Brd2 и Slit3kr, критически регулируют ферменты кинуренинового пути. Интересно, что в гиппокампе мышей GF наблюдается повышенный уровень микроРНК, который может нормализоваться после микробной колонизации у этих мышей, что подчеркивает критическую роль кишечной микробиоты.
Кинуреновая кислота
В дополнение к своей роли в антагонизме NMDA-рецепторов, KA эффективно противодействует центральным и периферическим никотиновым α-7 рецепторам (nAch7Rs). Эти рецепторы высоко экспрессируются на макрофагах и лимфоцитах. Стимуляция блуждающего нерва ослабляет высвобождение TNFα макрофагами в ретикулоэндотелиальной системе, эффект, опосредованный nA7chRs, поскольку этот ответ устранен у мышей nAch7R KO. Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы также снижает уровень TNFα, IL-1β, IL-6 и IL-8. Активация иммунитета микробными компонентами, такими как липополисахарид (LPS) и липотейхоевые кислоты (LTA), мощно стимулирует деградацию кинуренина. Этот эффект, по-видимому, опосредован активацией определенных Toll-подобных рецепторов (TLR), включая TLR2, 3, 4, 7/8 и 9. Кроме того, микробные короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), особенно бутират, изменяют экспрессию IDO, тем самым снижая выработку кинуренина. Бутират влияет на подавление STAT1, которое впоследствии ингибирует фосфорилирование STAT1, зависимое от IFNy, и активность IDO, управляемую STAT1.
Хинолиновая кислота
QA и его метаболиты 3-гидроксиантраниловая кислота (3-HANA) и 3-гидроксикинуренин (3-HK) проявляют толерогенные свойства, предположительно блокируя активацию и пролиферацию B, T и NK-клеток. Незрелые DC, экспрессирующие как метаболические ферменты IDO, так и QA, значительно предотвращают аутоиммунитет у хозяев. Другие данные Мохамадзаде и его коллег демонстрируют, что диетический TPH может индуцировать аутоиммунитет у мышей, склонных к волчанке. Кроме того, иммуностимуляция макрофагов и микроглии, продуцирующих ферменты метаболизма QA, усиливают пути метаболизма QA. Сам кинуренин может активировать арилуглеводородные рецепторы толстой кишки (AHRs), тем самым настраивая иммунную регуляцию эпителия.
Центральная активность метаболитов кинуренина
Кинуренин является основным биологически активным продуктом катаболизма триптофана. Он проникает через ГЭБ путем активного транспорта через крупные нейтральные аминокислотные носители, где он может превращаться в KA и QA и, таким образом, оказывать свое последующее воздействие на нервную сигнализацию. Метаболиты кинуренина, включая KA, QA и антраниловую кислоту, из системного кровотока могут свободно диффундировать через ГЭБ. Кинуренинаминотрансферазы (KATs), присутствующие в клетках моноцитарного происхождения, катализируют превращение кинуренина в KA Астроциты преимущественно метаболизируют кинуренин через KA-ветвь пути, поскольку им не хватает кинуренин-3-гидроксилазы, которая катализирует стадию, ограничивающую скорость в QA-ветви деградации кинуренина. Однако активированная микроглия экспрессирует эти ферменты, перенаправляющие кинуренин в QA-ветвь пути деградации. микроРНК (miRNAs), в частности 294-5-p, Brd2 и Slit3kr, критически регулируют ферменты кинуренинового пути. Интересно, что в гиппокампе мышей GF наблюдается повышенный уровень микроРНК, который может нормализоваться после микробной колонизации у этих мышей, что подчеркивает критическую роль кишечной микробиоты.
Кинуреновая кислота
В дополнение к своей роли в антагонизме NMDA-рецепторов, KA эффективно противодействует центральным и периферическим никотиновым α-7 рецепторам (nAch7Rs). Эти рецепторы высоко экспрессируются на макрофагах и лимфоцитах. Стимуляция блуждающего нерва ослабляет высвобождение TNFα макрофагами в ретикулоэндотелиальной системе, эффект, опосредованный nA7chRs, поскольку этот ответ устранен у мышей nAch7R KO. Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы также снижает уровень TNFα, IL-1β, IL-6 и IL-8. Активация иммунитета микробными компонентами, такими как липополисахарид (LPS) и липотейхоевые кислоты (LTA), мощно стимулирует деградацию кинуренина. Этот эффект, по-видимому, опосредован активацией определенных Toll-подобных рецепторов (TLR), включая TLR2, 3, 4, 7/8 и 9. Кроме того, микробные короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), особенно бутират, изменяют экспрессию IDO, тем самым снижая выработку кинуренина. Бутират влияет на подавление STAT1, которое впоследствии ингибирует фосфорилирование STAT1, зависимое от IFNy, и активность IDO, управляемую STAT1.
Хинолиновая кислота
QA и его метаболиты 3-гидроксиантраниловая кислота (3-HANA) и 3-гидроксикинуренин (3-HK) проявляют толерогенные свойства, предположительно блокируя активацию и пролиферацию B, T и NK-клеток. Незрелые DC, экспрессирующие как метаболические ферменты IDO, так и QA, значительно предотвращают аутоиммунитет у хозяев. Другие данные Мохамадзаде и его коллег демонстрируют, что диетический TPH может индуцировать аутоиммунитет у мышей, склонных к волчанке. Кроме того, иммуностимуляция макрофагов и микроглии, продуцирующих ферменты метаболизма QA, усиливают пути метаболизма QA. Сам кинуренин может активировать арилуглеводородные рецепторы толстой кишки (AHRs), тем самым настраивая иммунную регуляцию эпителия.
Пост для заявок на темы постов (в комментарии)
Мемантин: давно просили же...
1. Неконкурентный NDMA-антагонист (в отличие от адамантина клинически значимый)
2. Антагонизм к NDMA ингибирует обратный захват дофамина (в отличие от адамантина клинически значимо)
3, В дозах от 20 мг/сут проявляет как слабый сигма-1 агонист. Сигма-агонисты усиливают эффект блокады обратного захвата дофамина, повышают уровень Ca+ и релиз дофамина, и повышают чувствительность D2/D3 рецепторов.
4. Агонист D2High рецепторов. D2High — это так называемый высокафинные D2 рецепторы, которые обладают очень высокой чувствительность к дофамину. У здорового человека в этом состояние находится 12-15% D2 рецепторов — и этих 15% достаточно для поддержки нормальной физиологической активности. У шизофреников процент D2High достигает 25-30%. И такого количество постоянно активных дофаминовых рецепторов достаточно чтобы спровоцировать психоз. D2Low у здорового человека включаются кратковременно "при потребности", то есть при тонической активности (тоническая активность это активация дофаминовых нейронов в ответ на внешние факторы, то есть как реакция на происходящее в окружающем мире). Что интересно при шизофреническом психозе происходит гиперактивация фазовой активности (спонтанной активацией нейронов), при этом практически отсутствует тоническая активность (поэтому человек в психозе и не воспринимает происходящее вокруг).
5. Мемантин сильный ингибитор hOCT2/hOCT3. Данные транспортеры обратного захвата базируются на постсинаптических нейронах и являются низкоафинными (то есть чувствительными только к большим количествам нейромедиатора), но высокопоглощающими (то есть очень быстро могут снизить/повысить уровень нейромедиатора). Мемантин аугментируют эффект от блокады обратного захвата дофамина, не давая OCT откачать повысившийся от блокады обратного захват дофамин.
OCT транспортеры так же эффективно регулируют серотониновую и норадреналиновую активность. Поэтому мемантин сильно потенцируют эффекты ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, многократно увеличивая эффекты на концентрацию серотонина и норадреналина ингибиторами обратного захвата.
6. Мемантин альфа7-антагонист — антагонисты альфа7 рецепторов сильно снижают риск инверсии фазы у биполярников (именно поэтому адамантин/мемантин реверсят реже чем СИОЗС). Вопреки распространенному мнению о негативном влияние на когнитивную и дофаминовую сферу антагонистом, при длительном приеме происходит апрегуляция никотинового рецептора, повышая чувствительность и активность свободных альфа7 рецепторов (И тут тонкость, первые 2-3 недели до апрегуляции мемантин может наоборот вызывать дикий тупняк, но ЭТО временная побочка)
7. Мемантин ингибитор ацетилхолистеразы. И поэтому позитивно моделирует активность мускариновых холинергических рецепторов
8. Мемантин многократно повышает синтез кинуренина из триптофана. Кинуренин эндогенный антагонист NDMA глициновых рецепторов и альфа7-антагонист. Кинуренин потенцирует эффекты мемантина.
9. Мемантин повышает норадреналиновую активность через бета-1 и бета-2 адренергические рецепторы. В доказательство этого говорит что пронапролол (бета-антагонист) полностью блокирую ноардреналиновые эффекты мемантина
10. Мемантин умеренный неконкурентный антагонист 5ht3 серотониновых рецепторов. Антагонисты 5ht3 обладают противотревожным действием (за счет релиза ГАМК) и антидепрессивным/прокогнитивным за счет релиза норадреналина и дофамина в мезокортильных областях, и многократного повышения релиза ацелтихолина
11. Мемантин блокирует K+ каналы на дофаминовых нейронах и Ca+ на глутаматовых нейронах. Это приводит к привышению притока Ca+ и Na+ к дофаминовым нейронам, тем самым интернализируя дофаминовый транспортер, повышая релиз дофамина в синаптическую щель. За счет этого так же активирует сигнальные пути и экспрессию BDNF (нейтрофический фактор мозга) и приводит к длительной активации LTP нейронов в гиппокампе, и индуцирует синаптогенез и нейрогенез у мышей.
1. Неконкурентный NDMA-антагонист (в отличие от адамантина клинически значимый)
2. Антагонизм к NDMA ингибирует обратный захват дофамина (в отличие от адамантина клинически значимо)
3, В дозах от 20 мг/сут проявляет как слабый сигма-1 агонист. Сигма-агонисты усиливают эффект блокады обратного захвата дофамина, повышают уровень Ca+ и релиз дофамина, и повышают чувствительность D2/D3 рецепторов.
4. Агонист D2High рецепторов. D2High — это так называемый высокафинные D2 рецепторы, которые обладают очень высокой чувствительность к дофамину. У здорового человека в этом состояние находится 12-15% D2 рецепторов — и этих 15% достаточно для поддержки нормальной физиологической активности. У шизофреников процент D2High достигает 25-30%. И такого количество постоянно активных дофаминовых рецепторов достаточно чтобы спровоцировать психоз. D2Low у здорового человека включаются кратковременно "при потребности", то есть при тонической активности (тоническая активность это активация дофаминовых нейронов в ответ на внешние факторы, то есть как реакция на происходящее в окружающем мире). Что интересно при шизофреническом психозе происходит гиперактивация фазовой активности (спонтанной активацией нейронов), при этом практически отсутствует тоническая активность (поэтому человек в психозе и не воспринимает происходящее вокруг).
5. Мемантин сильный ингибитор hOCT2/hOCT3. Данные транспортеры обратного захвата базируются на постсинаптических нейронах и являются низкоафинными (то есть чувствительными только к большим количествам нейромедиатора), но высокопоглощающими (то есть очень быстро могут снизить/повысить уровень нейромедиатора). Мемантин аугментируют эффект от блокады обратного захвата дофамина, не давая OCT откачать повысившийся от блокады обратного захват дофамин.
OCT транспортеры так же эффективно регулируют серотониновую и норадреналиновую активность. Поэтому мемантин сильно потенцируют эффекты ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, многократно увеличивая эффекты на концентрацию серотонина и норадреналина ингибиторами обратного захвата.
6. Мемантин альфа7-антагонист — антагонисты альфа7 рецепторов сильно снижают риск инверсии фазы у биполярников (именно поэтому адамантин/мемантин реверсят реже чем СИОЗС). Вопреки распространенному мнению о негативном влияние на когнитивную и дофаминовую сферу антагонистом, при длительном приеме происходит апрегуляция никотинового рецептора, повышая чувствительность и активность свободных альфа7 рецепторов (И тут тонкость, первые 2-3 недели до апрегуляции мемантин может наоборот вызывать дикий тупняк, но ЭТО временная побочка)
7. Мемантин ингибитор ацетилхолистеразы. И поэтому позитивно моделирует активность мускариновых холинергических рецепторов
8. Мемантин многократно повышает синтез кинуренина из триптофана. Кинуренин эндогенный антагонист NDMA глициновых рецепторов и альфа7-антагонист. Кинуренин потенцирует эффекты мемантина.
9. Мемантин повышает норадреналиновую активность через бета-1 и бета-2 адренергические рецепторы. В доказательство этого говорит что пронапролол (бета-антагонист) полностью блокирую ноардреналиновые эффекты мемантина
10. Мемантин умеренный неконкурентный антагонист 5ht3 серотониновых рецепторов. Антагонисты 5ht3 обладают противотревожным действием (за счет релиза ГАМК) и антидепрессивным/прокогнитивным за счет релиза норадреналина и дофамина в мезокортильных областях, и многократного повышения релиза ацелтихолина
11. Мемантин блокирует K+ каналы на дофаминовых нейронах и Ca+ на глутаматовых нейронах. Это приводит к привышению притока Ca+ и Na+ к дофаминовым нейронам, тем самым интернализируя дофаминовый транспортер, повышая релиз дофамина в синаптическую щель. За счет этого так же активирует сигнальные пути и экспрессию BDNF (нейтрофический фактор мозга) и приводит к длительной активации LTP нейронов в гиппокампе, и индуцирует синаптогенез и нейрогенез у мышей.
Как итог: мемантин эффективен для лечения биполярной депрессии в комбинации с другими нормотимическими препаратами, обладающий выраженными продофаминовыми эффектами, а так же способен сильно потенцировать эффекты антидепрессантов при лечение депрессивных расстройств.
Психиатрия от «Нейро-Кота!»
Как итог: мемантин эффективен для лечения биполярной депрессии в комбинации с другими нормотимическими препаратами, обладающий выраженными продофаминовыми эффектами, а так же способен сильно потенцировать эффекты антидепрессантов при лечение депрессивных расстройств.
К слову, я все равно сторонник адамантина, ибо а) он не провоцирует диссоциативные состояния б) адамантин обладает выраженной самостоятельной антидепрессивной активностью, мемантин же показывает антидепрессивную активность только в комбинации с антидепрессантами/нормотимиками.
‼️ Эксклюзивно!
Только для психологов, кто хочет повысить чек и получать стабильные заявки на консультации.
Для вас я создал канал Психолог Евгений Москалев, который даст вам инструменты, которые помогают всем психологам эффективно продвигать себя.
🤩 Простым языком об актуальных способах продвижения, которые сработали у меня:
✔️ 5 действий, которые приведут целевых клиентов!
✔️ Почему поток платёжеспособных клиентов нестабилен?
✔️ Как повысить стоимость своих услуг и при этом не потерять клиентов?
🔥 Все это в одном канале Психолог Евгений Москалев
P.S. В комментариях можно делиться опытом с коллегами и получать ответы на интересующие вопросы.
Переходите по ссылке прямо сейчас и подписывайтесь, чтобы не потерять 👇
https://www.tg-me.com/psykholog_moskalev
#реклама
Только для психологов, кто хочет повысить чек и получать стабильные заявки на консультации.
Для вас я создал канал Психолог Евгений Москалев, который даст вам инструменты, которые помогают всем психологам эффективно продвигать себя.
🤩 Простым языком об актуальных способах продвижения, которые сработали у меня:
✔️ 5 действий, которые приведут целевых клиентов!
✔️ Почему поток платёжеспособных клиентов нестабилен?
✔️ Как повысить стоимость своих услуг и при этом не потерять клиентов?
🔥 Все это в одном канале Психолог Евгений Москалев
P.S. В комментариях можно делиться опытом с коллегами и получать ответы на интересующие вопросы.
Переходите по ссылке прямо сейчас и подписывайтесь, чтобы не потерять 👇
https://www.tg-me.com/psykholog_moskalev
#реклама
Антагонисты 5ht7 и их многогранная роль в лечение психических расстройств:
Рецептор 5-HT7 (5-гидрокситриптамин 7, серотонин 7) является одним из самых недавно идентифицированных представителей семейства серотониновых рецепторов. Фармакологические инструменты, включая селективные антагонисты и, совсем недавно, агонисты, наряду с мышами с нокаутом 5-НТ7 рецептора (5-НТ7R), выявили участие этого рецептора в процессах центральной нервной системы. Его хорошо известная роль в контроле температуры тела и регуляции сна и циркадных ритмов вовлекает этот рецептор в расстройства настроения. Таким образом, 5-НТ7R привлек большое внимание как возможная мишень для лечения депрессии. Хотя доклинические данные подтверждают антидепрессантоподобное действие антагонистов 5-НТ7R, их клиническая эффективность еще не установлена. Другие доказательства причастности 5-НТ7R к обучению и памяти. Доклинические данные свидетельствуют о том, что блокада этого рецептора может быть полезной при шизофреническом когнитивном дефиците. Другие возможные показания включают ноцицепцию, эпилепсию, мигрень, расстройства аутистического спектра и синдром Ретта. Однако вопрос заключается в том, могут ли положительные эффекты быть достигнуты путем активации или блокады 5-НТ7Rs. .
Депрессия
Совокупность фактических данных показала, что селективная блокада 5-HT7Rs проявляет антидепрессантоподобную активность в обычно используемых доклинических задачах, т.е. в тесте подвешивания хвоста (TST) у мышей, а также в тесте принудительного плавания (FST) как у мышей, так и у крыс . В частности, мыши с удаленным геном 5-HT7R (KO) продемонстрировали поведенческий профиль, подобный антидепрессанту, о чем свидетельствует снижение неподвижности в FST и TST. В соответствии с эффектами генетической инактивации фармакологическая блокада 5-НТ7Rs селективным антагонистом SB-269970 также проявляла антидепрессантоподобную активность в TST, а также в FST как у мышей, так и у крыс. JNJ-18038683 также был эффективен при мышь TST. Более того, эффективность SB-269970 также оценивалась в парадигме обонятельной бульбэктомии, которая считается поведенческой моделью возбужденной депрессии. Интересно, что SB-269970 вызывал более быстрый антидепрессантоподобный ответ, чем обычно назначаемый антидепрессант флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС).
В дополнение к выраженному антидепрессантоподобному действию, блокада 5-НТ7Rs может также усиливать поведенческие эффекты антидепрессантов. Например, SB-269970, вводимый в дозе, не оказывающей значительного антидепрессивного эффекта, усиливал действие низких доз антидепрессантов, включая СИОЗС циталопрам, на TST и FST у мышей.
5-НТ7R также может представлять собой клинически значимую мишень для лечения депрессии. Было высказано предположение, что клинически установленный антидепрессивный эффект некоторых нейролептиков, таких как амисульприд, арипипразол или луразидон, скорее всего, опосредован 5-HT7R. Фактически, функциональные 5-HT7Rs были необходимы для выявления антидепрессантоподобных эффектов этих препаратов при TST и FST у мышей.
Рецептор 5-HT7 (5-гидрокситриптамин 7, серотонин 7) является одним из самых недавно идентифицированных представителей семейства серотониновых рецепторов. Фармакологические инструменты, включая селективные антагонисты и, совсем недавно, агонисты, наряду с мышами с нокаутом 5-НТ7 рецептора (5-НТ7R), выявили участие этого рецептора в процессах центральной нервной системы. Его хорошо известная роль в контроле температуры тела и регуляции сна и циркадных ритмов вовлекает этот рецептор в расстройства настроения. Таким образом, 5-НТ7R привлек большое внимание как возможная мишень для лечения депрессии. Хотя доклинические данные подтверждают антидепрессантоподобное действие антагонистов 5-НТ7R, их клиническая эффективность еще не установлена. Другие доказательства причастности 5-НТ7R к обучению и памяти. Доклинические данные свидетельствуют о том, что блокада этого рецептора может быть полезной при шизофреническом когнитивном дефиците. Другие возможные показания включают ноцицепцию, эпилепсию, мигрень, расстройства аутистического спектра и синдром Ретта. Однако вопрос заключается в том, могут ли положительные эффекты быть достигнуты путем активации или блокады 5-НТ7Rs. .
Депрессия
Совокупность фактических данных показала, что селективная блокада 5-HT7Rs проявляет антидепрессантоподобную активность в обычно используемых доклинических задачах, т.е. в тесте подвешивания хвоста (TST) у мышей, а также в тесте принудительного плавания (FST) как у мышей, так и у крыс . В частности, мыши с удаленным геном 5-HT7R (KO) продемонстрировали поведенческий профиль, подобный антидепрессанту, о чем свидетельствует снижение неподвижности в FST и TST. В соответствии с эффектами генетической инактивации фармакологическая блокада 5-НТ7Rs селективным антагонистом SB-269970 также проявляла антидепрессантоподобную активность в TST, а также в FST как у мышей, так и у крыс. JNJ-18038683 также был эффективен при мышь TST. Более того, эффективность SB-269970 также оценивалась в парадигме обонятельной бульбэктомии, которая считается поведенческой моделью возбужденной депрессии. Интересно, что SB-269970 вызывал более быстрый антидепрессантоподобный ответ, чем обычно назначаемый антидепрессант флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС).
В дополнение к выраженному антидепрессантоподобному действию, блокада 5-НТ7Rs может также усиливать поведенческие эффекты антидепрессантов. Например, SB-269970, вводимый в дозе, не оказывающей значительного антидепрессивного эффекта, усиливал действие низких доз антидепрессантов, включая СИОЗС циталопрам, на TST и FST у мышей.
5-НТ7R также может представлять собой клинически значимую мишень для лечения депрессии. Было высказано предположение, что клинически установленный антидепрессивный эффект некоторых нейролептиков, таких как амисульприд, арипипразол или луразидон, скорее всего, опосредован 5-HT7R. Фактически, функциональные 5-HT7Rs были необходимы для выявления антидепрессантоподобных эффектов этих препаратов при TST и FST у мышей.
Психиатрия от «Нейро-Кота!»
Антагонисты 5ht7 и их многогранная роль в лечение психических расстройств: Рецептор 5-HT7 (5-гидрокситриптамин 7, серотонин 7) является одним из самых недавно идентифицированных представителей семейства серотониновых рецепторов. Фармакологические инструменты…
Стресс
Длительный стресс является основным фактором риска депрессии, и модели на животных, основанные на стрессе, представляют собой полезный инструмент для имитации симптоматики, подобной депрессии [31]. Было высказано предположение, что модулирующая роль серотонина в реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызванной стрессом, может включать 5-HT7Rs. Последние данные свидетельствуют о том, что вызванные хроническим сдерживающим стрессом эндокринные нарушения могут быть связаны с повышенной функцией и экспрессией 5-HT7Rs. Следовательно, фармакологическая блокада 5-НТ7Rs коры надпочечников может иметь терапевтическую пользу для преодоления эндокринных нарушений при заболеваниях, связанных со стрессом. Более того, 5-НТ7Rs также могут быть вовлечены в реакцию нервных цепей на повторяющийся стресс. Повторное введение кортикостерона, модель, которая, как известно, имитирует некоторые аспекты воздействия стресса, повысила реактивность CA3-схемы гиппокампа крыс на активацию 5-HT7Rs. Более того, селективный антагонист 5-HT7R SB-269970 противодействовал вызванному сдерживающим стрессом ослаблению долговременного потенцирования в лобной коре головного мозга крыс. Также было продемонстрировано, что воздействие хронического легкого стресса вызывает повышающую регуляцию 5-НТ7РНК-мессенджер (mRNA) R в гиппокампе и гипоталамусе крыс, и этим изменениям противодействовал флуоксетин. Кроме того, данные нашей лаборатории показывают, что введение SB-269970 обратило вспять вызванный стрессом когнитивный дефицит у крыс. В соответствии с данными, демонстрирующими, что селективная блокада 5-НТ7Rs усиливает поведенческие эффекты антидепрессантов, SB-269970, вводимый в неактивной дозе, усиливал прокогнитивную эффективность низкой дозы СИОЗС эсциталопрама. Таким образом, вызванное стрессом усиление 5-НТ7R-опосредованных ответов или повышающая регуляция их экспрессии предположительно могут объяснять эффективность антагониста 5-НТ7R в устранении нарушений, вызванных стрессом.
Длительный стресс является основным фактором риска депрессии, и модели на животных, основанные на стрессе, представляют собой полезный инструмент для имитации симптоматики, подобной депрессии [31]. Было высказано предположение, что модулирующая роль серотонина в реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызванной стрессом, может включать 5-HT7Rs. Последние данные свидетельствуют о том, что вызванные хроническим сдерживающим стрессом эндокринные нарушения могут быть связаны с повышенной функцией и экспрессией 5-HT7Rs. Следовательно, фармакологическая блокада 5-НТ7Rs коры надпочечников может иметь терапевтическую пользу для преодоления эндокринных нарушений при заболеваниях, связанных со стрессом. Более того, 5-НТ7Rs также могут быть вовлечены в реакцию нервных цепей на повторяющийся стресс. Повторное введение кортикостерона, модель, которая, как известно, имитирует некоторые аспекты воздействия стресса, повысила реактивность CA3-схемы гиппокампа крыс на активацию 5-HT7Rs. Более того, селективный антагонист 5-HT7R SB-269970 противодействовал вызванному сдерживающим стрессом ослаблению долговременного потенцирования в лобной коре головного мозга крыс. Также было продемонстрировано, что воздействие хронического легкого стресса вызывает повышающую регуляцию 5-НТ7РНК-мессенджер (mRNA) R в гиппокампе и гипоталамусе крыс, и этим изменениям противодействовал флуоксетин. Кроме того, данные нашей лаборатории показывают, что введение SB-269970 обратило вспять вызванный стрессом когнитивный дефицит у крыс. В соответствии с данными, демонстрирующими, что селективная блокада 5-НТ7Rs усиливает поведенческие эффекты антидепрессантов, SB-269970, вводимый в неактивной дозе, усиливал прокогнитивную эффективность низкой дозы СИОЗС эсциталопрама. Таким образом, вызванное стрессом усиление 5-НТ7R-опосредованных ответов или повышающая регуляция их экспрессии предположительно могут объяснять эффективность антагониста 5-НТ7R в устранении нарушений, вызванных стрессом.