Манифест «Маски аутизма»
 
Как часто вы слышите такие термины, как «аутизм», «расстройство аутистического спектра» (РАС) или «аутистическое поведение»? Что эти понятия значат для вас? Задавались ли вы вопросом: почему все дети с диагнозом аутизма такие разные?
 
В своей многолетней практике я никогда не встречала двух одинаковых детей с этим диагнозом. Это создает своеобразный диссонанс: один диагноз, но совершенно разные причины. Широкий спектр генетических, воспалительных, метаболических и нейроразвивающихся факторов влияет на симптомы — те самые, которые описаны в DSM-5 и МКБ-11.

Почему одному ребенку помогает противовоспалительная терапия, а у другого она вызывает откат? Почему одни реагируют на добавки и лекарства, а другие — нет? А все потомучто у аутизма сотни масок.
 
Ключ к пониманию - в комплексном подходе.
 
Я глубоко убеждена, что только непрерывный и комплексный анализ, а не изолированные исследования, может помочь нам лучше понять РАС и разработать стратегии адресной терапии. Такой подход включает интеграцию данных о генетике, метаболизме, нейроиммунологии, нейровизуализации и ЭЭГ, чтобы создать целостное понимание состояния каждого пациента. Знаете, а ведь в терапии онкологии персонализированная медицина уже давно используется, она направлена на индивидуализацию лечения рака с учетом биологических, генетических и молекулярных особенностей опухоли и самого пациента. Этот подход основан на том, что каждая опухоль уникальна, и её лечение требует точной настройки. 
 
Почему бы не использовать аналогичный подход для аутизма, где мы сталкиваемся с сотнями вариантов и причин?
Однако для большинства людей это остается целью, которую мы сможем достичь только спустя десятилетия, если не будем брать все в свои руки уже сейчас.
 
Проблемой является также и то, что не распространяется в должной мере информация о том, что уже известны множество (как я люблю их называть) «масок» аутизма, которые поддаются терапии (!!!).
 
Но из-за того, что они совпали по 2 пунктикам DSM-5 или МКБ-11, и этим детям поставили «диагноз» аутизм- ни родители, ни врач, поставивший диагноз, возможно больше никогда не узнают, что это состояние поддается терапии.
Что я имею ввиду, говоря «маска аутизма»?

1) Более 116 поддающихся лечению ошибок метаболизма, они же - наследственных нарушений обмена веществ (ННОМ), проявляющихся умственной отсталостью, нарушениями развития, аутизмом. Есть даже цифровой инструмент, который может помочь в раннем распознавании и терапевтическом вмешательстве.
https://treatable-id.net/apex/a12231/r/treatable-id/home

2) Есть также комбо: когда мы наблюдаем у пациента ошибку метаболизма (или ‘слабость’ фермента + мутация в гене или копийные вариации (CNV), или SNP, которые могут влиять на синаптическую функцию и нервную пластичность и для которых тоже есть свои терапевтические подходы через сигнальные пути (!)

3) Есть нейро-иммунные нарушения: это и нейровоспаление, и нарушение гуморального иммунитета, и дисрегуляция цитокинов, и иммуннодефициты, и дисбаланс между регуляторными T-клетками и эффекторными T-клетками, и окислительный стресс, и MCAS. Но ведь «диагноз аутизм неизлечим. Зачем работать с иммунными паттернам или искать инфекции?»

4) А еще есть множество синдромальных форм аутизма ( Ретта, ломкой Х-хромомомы, комплекса туберозного склероза)- и если внимательно читать исследования – то мы также увидим, что есть терапевтические подходы к этим состояниям.

Аутизм — это диагноз наблюдения.

Важно помнить, что аутизм — это не болезнь, а наблюдательный диагноз, основанный на двух категориях симптомов:
1. Нарушения социальной коммуникации:

2. Репетитивное поведение и ограниченные интересы.

Но за этими симптомами могут скрываться сотни различных причин. И поиск этих причин должен быть поддержан материально на национальном уровне каждой страны.

И я верю, что, когда -нибудь это произойдёт. Ведь наши дети не виноваты, что взрослые в 21 веке все еще не научились фенотипировать аутизм для адресного персонализированного лечения.

Я от себя делаю многое, чтобы это произошло, но ведь чтобы ты не делал- это всегда недостаточно, пока мы не видим результат.  
А единственный результат к которому мы все стремимся – это здоровье и счастье наших детей❤️

Писать про аутизм и его первопричины, это как открывать ящик Пандоры.
Иногда пропадает все желание вообще что-то писать, словно каждый видит свой подтекст в написанном, кто-то спорит, говоря, что причина только в одном и убеждая меня что я ничего не понимаю, кто-то требует дать специалиста, за которых я могу ручаться на 1000%. Поэтому все чаще хочется просто тихонько делать свое дело, не провоцируя боль или непонимание других.

Дорогие благодарю за слова поддержки❤️‍🔥
Делай что должно и будет что будет, это точно.
Следующий пост напишу о генетических тестах (+ попробую снять видео на ютуб о первых шагах) но не буду обещать по датам, пока не ясно со временем, буду стараться как можно скорее.

*и дорогие, везде пишу, но повторюсь- я не пишу в личку, не предлагаю консультации и тд, будьте бдительны с мошенниками🙏🏼

Дорогие коллеги и друзья,

Мы открываем предзапись на совместную Программу Клинического мастерства (мини-курс) с доктором Шляпниковым КА (невролог, иммунолог)

{ПРЕДЗАПИСЬ НАБРАНА, ПОЭТОМУ ССЫЛКУ ДЛЯ ПРЕДЗАПИСИ УДАЛЯЕМ}

Из короткого предисловие: в мае 2024 я ездила к нему в клинику на стажировку в Сербию, Белград и была под большим впечатлением.

Почему? Потому что то, как он объединяет осмотр- анамнез- генетику- сигнальные пути- пути воспаления- ЭЭГ- МРТ и многое другое- подбирает терапию на основе всех данных, и какие результаты у его пациентов…это действительно восхищает. Я работаю похожим образом, и не часто встретишь доктора, который так мастерски интегрирует и сопоставляет данные о пациенте. Мне хотелось, чтобы каждый специалист (будь то врач, нутрициолог, или даже родитель) работающий с детьми/взрослыми с любыми нарушениями развития/настроения/психо-нейро характера мог соприкоснуться с его практикой, чтобы синтезировать эти знания со своими.

Мы решили записать уроки. Это будет программа Клинического Мастерства (мини-курс).

Доктор Шляпников К.А. обогатит наши с вами знания в этом мини-курсе и покажет во всех уникальных нюансах и подробностях 3-4 кейса, каждый по 2-3 часа с осмотром- анамнезом- генетикой- метаболизмом- воспалением- рассмотрением ЭЭГ и МРТ - и разработкой терапевтических стратегий.

Я в свою очередь:

Запишу уроки с тонкостями интерпретации функционального неврологического осмотра у
пациентов с коморбидными нейропсихическими нарушениями (я еще нигде и никогда об зтом не рассказывала).
А также уроки о метаболических нарушениях и психическом здоровье: выходя за рамки
привычных парадигм - для новых терапевтических решений.

Что ВАЖНО:

1) Регистрация откроется в конце февраля и будет открыта 3-4 недели.

2) В конце марта в ЛК для зарегистрированных пользователей уже будут сразу доступны уроки для изучения.

3) Доступ будет открыт 1 год, поэтому вы можете приступить к изучению в любое время в течение года + все презентации конечно можно будет скачать.

💡Этот мини-курс больше никогда не будет повторятся, и не будет продаваться на сайте. Только 3-4 недели - пока открыта регистрация.

💡Поэтому если понимаете, что вам нужны эти исключительно практические знания и опыт- мы будем рады вам и мы вас ждём.

4) Кирилл Александрович и я также каждому участнику выдадим сертификат о прохождении Программы Клинического Мастерства.


Предзапись проводим для того, чтобы:
Вам: отправить на вашу почту информацию о регистрации и чтобы вы ее не пропустили.

Нам: понимать масштаб, тк мы будем ограничивать количество мест.

Ждём вас❤️‍🔥

Недавно на приеме был сложный пациент с PANDAS, с серьезнейшей степенью нейровоспаления (когда микроглия уже праймирована/‘загрунтована’) и думая над его кейсом я подняла многие свои конспекты с последних конференций 23/24 года, ведь на них часто рассказывают о разработке новых лекарств или о том, какие новые пути для решения нейро/психо заболеваний/нарушений нашли коллеги.
🤝Я решила, что вам тоже будут полезны эти конспекты, поэтому кратко-четко-по делу буду выгружать их ниже каждый день или через день. Вдруг, кто-то из вас- моих дорогих человеков, тоже найдет для себя даже маленькое открытие или ‘словит’ свой клинический инсайт.
P.S.: если вы слышали о новых работающих инновациях в нашей теме- расскажите об этом в комментариях❤️

+ маленькое напоминание: пожалуйста, не пишите в комментариях вопросы о консультациях- мошенники этим пользуются и потом пишут вам в личку от моего имени, все первичные консультации у меня закрыты.

# 1 Тема доклада Dr. John Gaitanis: «Neuromodulation for PANS – Case Presentation».
• Фокус на лечении синдрома PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) с помощью нейромодуляционных методов, которые обычно применяются при эпилепсии.
• Рассмотрен клинический случай подростка с тяжёлыми проявлениями PANS, где были испробованы стандартные методы (IVIG, ритуксимаб и др.) и в итоге использовалась инновационная тактика – имплантируемое устройство для нейростимуляции (responsive neurostimulation, RNS).

Клинический случай:
Пациент: мальчик, 17 лет (на момент доклада), начало симптомов в 9 лет (2015 г.).
Начало и развитие симптомов:
1. Стрептококковая инфекция (стрептококковый фарингит) → вскоре зафиксировали повышенные титры антител (ASO).
2. Взрывное появление симптомов PANS:
-Тяжёлые моторные тики.
-Сильная тревожность (anxiety).
-Трихотилломания (вырывание волос), постоянное ковыряние кожи и волос.
-Выраженное ухудшение почерка (важный клинический маркер).
-Снижение когнитивной функции (особенно заметно потом, при нейропсихологической оценке).

Видеозаписи и образцы почерка от родителей помогли врачу увидеть явную разницу между исходным состоянием ребёнка и тем, что стало после начала заболевания.

Первые лечебные меры:
1. Антибиотики (Клиндамицин) – недостаточно эффективно.
2. IVIG (внутривенный иммуноглобулин), тонзиллэктомия и аденоидэктомия (март 2016 г.):
- Примерно в течение нескольких месяцев – впечатляющий положительный эффект:
▪ Академическое улучшение, чёткий почерк, социальная активность (участие в лыжных гонках).
- Улучшение сохранялось почти год.

Рецидив (март 2017 г.):
- Возвращение депрессии, тревожности, тиков.
- Серьёзные проблемы с познавательными функциями (не мог считать сдачу, не мог вести содержательный диалог).
-Обсессивно-компульсивное поведение, навязчивый просмотр одних и тех же видеороликов.
-Повторный курс IVIG и Солумедрол → без выраженного улучшения.

Дополнительные обследования и терапия
1. Генетические тесты (Whole Exome Sequencing), МРТ – без патологии.
2. Нейропсихологическое тестирование:
-Крайне низкие результаты, напоминающие тяжёлую умственную отсталость или аутизм (учитывая отсутствие социальной вовлечённости и ограниченность тем общения).
3. Препараты из психиатрической и неврологической сферы – множество безуспешных попыток.
4. Иммуномодуляция (включая ритуксимаб), повторные курсы антибиотиков – эффекта нет.
5. Рефрактерное состояние: тяжёлые симптомы сохраняются, стандартная терапия не помогает.

 
Предпосылки к использованию нейромодуляции
1) Глубокая стимуляция мозга (Deep Brain Stimulation, DBS)
• DBS при аутизме и ОКР: упоминается первая пациентка автора (Dr. Gaitanis) с тяжёлыми обсессиями/компульсиями и самоагрессивным поведением. После установки DBS (в таламус) – значительное улучшение качества жизни (более активна социально, снизился самоповреждающий компонент).
• DBS при синдроме Туретта:
- Пока нет единого стандарта по точной мишени для стимуляции (таламус, глобус паллидум, передняя ножка внутренней капсулы и пр.).
- Экспериментально DBS показал перспективную эффективность у пациентов с тяжёлыми тиками, резистентными к медикаментам.
- Возможность использования нескольких мишеней (4 электрода) при сочетании Туретта и ОКР.

Responsive Neurostimulation (RNS)
• Суть метода: устройство (NeuroPace) вживляется в череп (заменяет фрагмент кости) и подключается к определённой зоне мозга с помощью электродов. В режиме реального времени считывает мозговую активность, распознаёт патологические паттерны и при их появлении подаёт импульс стимулирующего воздействия.
• Наиболее распространено при лекарственно-резистентной эпилепсии (но есть единичные попытки при тиках, ОКР).
• Преимущество: «замкнутый контур» – стимуляция подаётся только в моменты обнаружения аномальной активности.

 
4. Уникальный случай: RNS при PANS
1. Установка RNS (2020 г.):
- Пациент упорно не поддавался лечению IVIG, ритуксимабом и пр.
- Решено имплантировать устройство NeuroPace с электродами, нацеленными на таламус.

Начало программирования (2021 г.):

- Изначально была негативная реакция: усиление гнева, рост ОКР.
- Требовалась тонкая настройка параметров стимуляции, временное снижение интенсивности.


Возобновление IVIG (апрель 2022 г.) параллельно с уже установленным RNS:
- Проводится ежемесячно, несколько месяцев подряд.
- Происходит резкое клиническое улучшение вплоть до фактической ремиссии (утихли вокализации, агрессия, обсессии).

Результаты и динамика:
• Физиологический мониторинг:
-Устройство RNS непрерывно записывает активность в таламусе.
-На графиках видно, что после введения IVIG количество «аномальных эпизодов», которые улавливает система, начинает снижаться.
- Возможно, именно взаимодействие «IVIG + нейромодуляция» даёт столь выраженный эффект.
• Клиническое улучшение:
- От полного социального ухода и постоянных повторяющихся действий → к активной жизни (спорт, походы в кино, общение, отсутствие ругательств и деструктивных тиков).
- Значительно улучшилось настроение, исчезла депрессия, тревога пошла на убыль.
• Уникальность:
- Вероятно, первый зарегистрированный случай применения RNS при PANS/PANDAS.
- Даёт новое окно понимания физиологических изменений (появилась объективная метрика активности таламуса в динамике).

 
Обзор данных по IVIG при PANS/PANDAS
1. Основная сложность: недостаток крупных качественных исследований.
2. Ключевое проспективное исследование (Swedo и соавт., 1999 г.) – показало улучшение тиков и нейропсихиатрических симптомов при IVIG и плазмообмене у детей.
3. Повторные исследования:
- 2004 г. – с более взрослой выборкой (средний возраст 28 лет); не дало столь хороших результатов по тикам (но отметили улучшение OCD).
- Ретроспективные обзоры – тоже небольшие группы, указывают на пользу IVIG, иногда требуются повторные курсы.

4. Проблемы с доступностью:
- Страховые компании часто не покрывают IVIG при PANS/PANDAS, считая это экспериментальным лечением.
- В отдельных штатах (Массачусетс, Иллинойс и др.) есть законодательные акты, требующие компенсации IVIG при pans/pandas.

 
Выводы и основные идеи доклада
1. IVIG остаётся базовой иммуномодулирующей терапией при PANS/PANDAS, но не всегда даёт стойкий результат при сложных случаях.
2. Нейромодуляция (в частности, RNS) – инновационный метод, который:
- Может применяться как «последний рубеж» в крайне тяжёлых и резистентных случаях PANS/PANDAS.
- Дает возможность не только стимулировать мозг, но и записывать сигналы в режиме реального времени.
- Позволяет коррелировать клиническое улучшение с объективными физиологическими данными.

 
Практические и научные «take-home messages»
1. Наблюдение за почерком и видеозаписями поведения – недорогие, но очень важные инструменты клинической оценки динамики при PANS.
2. Ранняя диагностика и своевременное использование IVIG способны кардинально улучшать состояние, однако часть пациентов требует повторных курсов.
3. При тяжёлой рефрактерной форме (устойчивой к иммуномодуляции и медикаментам) целесообразно рассматривать нейромодуляцию, несмотря на её пока экспериментальный характер.
4. RNS даёт уникальную возможность объективно измерять (мониторить) активность в определённых структурах головного мозга и видеть, как лечение (IVIG) влияет на мозговую активность.
5. Симбиоз иммунотерапии и нейромодуляции может стать новым направлением для тех случаев, где традиционные подходы не работают.

 

# 2 Доклад «Serotonin, Autism, and the Immune System»(докладчик: Randy D. Blakely, PhD, Stiles-Nicholson Brain Institute, Florida Atlantic University)
1. Общая информация о докладе
Название и контекст:
• «Серотонин, аутизм и иммунная система» (Serotonin, Autism, and the Immune System).
• Доклад посвящён взаимосвязи между уровнем серотонина, активностью его транспорта (SERT), иммунными реакциями и риском/проявлениями расстройств аутистического спектра.
• Рассказывает о молекулярных механизмах серотониновой системы, генетических вариантах транспортера серотонина и о том, как воспалительные процессы (посредством цитокинов, IL-1β и др.) могут влиять на функции нейронов, формировать (или усиливать) особенности аутистического поведения.

Основные заметки:
1. Транспортеры нейромедиаторов
- Служат мишенью для различных веществ (например, антидепрессанты группы СИОЗС).
- Dr. Blakely изучал генные мутации, затрагивающие функцию транспортёров (в частности, SERT — серотониновый транспортер).

2. Серотонин (5-HT)
- Нейромедиатор, влияющий на множество процессов: социальное поведение, тревожность, повторяющиеся действия, коммуникацию.
- Синтезируется из триптофана, выделяется аксонами.
- Регулируется SERT — серотониновым транспортером, который «очищает» синаптическую щель от избыточного серотонина.

3. Ранняя экспрессия SERT
- Было показано, что транспортер серотонина начинает выражаться на ранних этапах эмбрионального развития, что указывает на важную роль серотонина в формировании мозга и нейросетей.

4. Связь SERT и аутизма
- В генетических исследованиях (анализ сцепления) выделялась область хромосомы 17q11.2, где расположен ген SERT (SLC6A4).
- Во многих семьях с аутизмом именно этот участок часто показывает значимую наследственную связь.

5. Генетические варианты (мутации) SERT
- Были обнаружены несколько редких вариантов, которые повышают активность транспортёра (вместо типичного «ослабления»).
- Один из ключевых вариантов — Gly56Ala(обозначается G56A или Ala56).
- Все эти «гиперактивные» варианты приводят к усиленной реабсорбции серотонина (так называемое «SERT star»-состояние).

6. Сигнальные пути, регулирующие SERT
- PKG (протеинкиназа G) и p38 MAPK — два основных пути, которые могут усиливать транспорт серотонина (* в моем МК АУТИЗМ поднимали тему сигнального пути p38 MAPK)
- Цитокин IL-1β тоже активирует p38 MAPK, что в свою очередь повышает активность SERT.
- Если мутация уже держит транспортер в «гиперактивном» состоянии, то дополнительная стимуляция (через p38) может ещё сильнее снижать доступный серотонин.

7. Иммунная система и SERT
- При воспалении (Липополисахариды, повышенный уровень IL-1β, TNF-α и др.) серотониновые нейроны угнетаются по возбудимости, а SERT активируется (через p38).
- Показано, что IL-1β-рецепторы (IL-1R) действительно экспрессируются серотониновыми нейронами (как на сомах, так и на терминалях аксонов).
- В результате воспалительных процессов быстро повышается клиренс серотонина, снижается его уровень, что может приводить к аномалиям поведения (например, «аутистическим» проявлениям).

8. Возможные терапевтические точки приложения
- p38 MAPK-ингибиторы: блокируют путь, который повышает активность SERT при воспалении и при мутациях вроде G56A.
- SSRIs (СИОЗС): блокируют сам транспортер, но эффективность в некоторых случаях аутизма неоднозначна; возможно, нужны другие целевые препараты.
- В целом требуются клинические испытания, чтобы проверить, уменьшится ли аутистическая симптоматика при направленном подавлении гиперактивного SERT и/или про-воспалительных сигнальных путей.

9. Механизмы положительной обратной связи
- Усиленный клиренс серотонина → снижение 5-HT в синапсах → изменение баланса микроглии, нейрональной пластичности → потенцирование воспаления (IL-1β и др.) → ещё большее усиление пути p38 MAPK и дальнейшее повышение активности SERT.
- Возможен замкнутый контур «воспаление–снижение 5-HT–ещё большее воспаление», что может закреплять патологические изменения при аутизме.

2. Практические выводы и гипотезы
1. Роль воспаления в аутизме

- Исследование подчёркивает, что иммунные пути (IL-1β, TNF-α) могут оказывать прямое влияние на серотониновые нейроны и, соответственно, на поведение, связанное с аутизмом.
- Наличие гиперактивного SERT (генетически или вследствие воспаления) может способствовать аутистическим чертам.

2. Перспективы лечения
- Поскольку p38 MAPK играет центральную роль в активации «гипер-SERT», блокада p38 (например, ингибитором MW150) может помочь нормализовать функцию серотонина у подгруппы людей с аутизмом, особенно у тех, кто показывает гиперсеротонинемию.
- Необходимы точные биомаркеры (уровень серотонина в крови, наличие определённых SERT-мутатций), чтобы дифференцировать пациентов, потенциально реагирующих на такую терапию.

3. Значимость ранних стадий развития
- Поскольку экспрессия SERT начинается на эмбриональном этапе и активно формирует «сетевой» рисунок мозга, ранние воспаления (пренатально/неонатально) могут задавать патологическую траекторию.
- Открывает возможность для «превентивных» вмешательств — контроль воспалительных процессов у беременных, а также иммунотерапевтические подходы на ранних стадиях жизни.

4. Взаимодействие мозга и иммунитета
- Работа демонстрирует, что серотонин модулирует активность микроглии и нейровоспаления, а воспаление в свою очередь регулирует уровень серотонина.
- Возможен «порочный круг» при наличии неадекватной серотониновой регуляции (мутация или хроническое воспаление).

Друзья, продолжать? Или сложно и неинтересно? Дайте обратную связь нужны ли вам мои конспекты этих докладов🙌🏼

Вижу ваши запросы, значит завтра продолжим❤️
По теме первого доклада и применения DBS, его применяют и при гиперкинетических формах ДЦП, и при Паркинсоне, и при фарм резистентной эпилепсии. Ниже ссылка на нейрохирурга, который проводит такие операции (не реклама, мы лично не знакомы, просто видела чудесные результаты его пациентов). https://www.instagram.com/reel/DBvjrlrohf7/?igsh=aXlheDY5cDJ2bjVl

И вот при БП стимуляция: https://www.instagram.com/reel/C0t8BDFC2Ak/?igsh=MTZrZjM0eGxiZjhjdA==

Помните, мы готовим Программу Клинического Мастерства (мини-курс)? Это один из мастер-классов Кирилла Александровича, разбор клинического случая на 3 часа 20 мин ( на фото первый слайд). Таких разборов будет несколько, все точные темы опишу позже.
А завтра продолжу здесь с конспектами докладов🤍

# 3 доклад «NMDA-type Glutamate Receptor Antagonists and MEF2 Transcriptional Activators to Improve ASD/ID Phenotypes» (докладчик: Stuart A. Lipton, MD, PhD, Scripps Research Institute)

1. Введение и личный контекст докладчика

Stuart A. Lipton — невролог, учёный, один из разработчиков ряда одобренных FDA препаратов для нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, Паркинсона).

*Упоминает о своём личном опыте воспитания ребёнка с тяжёлой инвалидностью — это вдохновило его на исследования в области нейропсихиатрических расстройств (включая аутизм).
*Проводит параллели между «уязвимостями» на крайних этапах жизни (старость, нейродегенерация) и ранними нарушениями развития (RAS, ASD): некоторые патофизиологические механизмы (например, дисбаланс возбуждающе-тормозной (E/I) передачи) могут быть сходными.

 
2. Основная идея: дисбаланс «возбуждение–торможение» (E/I) в ASD/ID=РАС и УО)

1. Глутамат как главный возбуждающий медиатор в ЦНС, рецепторы NMDA-типа при избыточной активации могут нарушать нормальную синаптическую пластичность и способствовать нейрональной гиперактивности.

2. Нарушения GABA-ергической (тормозной) системы усугубляют E/I дисбаланс.
Есть предположения, что аутизм (и другие расстройства развития) во многих случаях связаны с повышенной глутаматной передачей или сниженнойГАМК-активностью.

Пример из нейродегенерации:
• В болезни Альцгеймера/Паркинсона также обнаруживаются аномальные уровни глутамата и E/I-дисбаланс (хотя и иного плана).

 
Терапевтический подход №1:

Антагонисты NMDA-рецепторов:

Мемантин (Memantine)
• Известный низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, блокирующий избыточный кальциевый ток.
• Dr. Lipton участвовал в описании механизма действия мемантина и разработке патента.
• Одобрен FDA для лечения болезни Альцгеймера (в более лёгкой форме улучшает когнитивные параметры).
• В ряде доклинических исследований (включая модели аутизма) мемантин «нормализует» E/I-баланс, корректируя гиперактивацию глутаматных каналов.

Улучшенная версия мемантина: «нитросинапсин» (NitroSynapsin)
• Создан на базе молекулы мемантина, но добавлен фрагмент нитрогруппы, позволяющий «прицельно» снижать патологическую (чрезмерную) активность NMDA-рецепторов, не нарушая пластичности.

• Механизм:
-Мемантиновая часть проникает в ионный канал рецептора, блокируя его изнутри.
-Нитрогруппа (через реакцию S-нитрозилирования) дополнительно уменьшает гиперактивацию.
-Это даёт более селективный «патологически активируемый» (pathologically activated) блокирующий эффект, не мешая нормальной физиологической передаче глутамата.

• Преимущества:
-Сильнее/избирательнее мемантина при гиперактивации.
-Потенциально меньше побочных эффектов.

*В модельных системах (мыши с синдромом Ретта, TSC, модели MEF2C-haploinsufficiency и др.) нитросинапсин показал улучшение поведения.
• Скоро планируются клинические испытания (при поддержке небольшой компании YuMedic/Huemanis и др.) с использованием биомаркеров глутамата (MR-спектроскопия).

 
Терапевтический подход №2: Транскрипционный фактор MEF2C

Роль MEF2C в нейрогенезе и аутизме
1. MEF2C — транскрипционный фактор, важный для:
-Созревания и выживания нейронов, формирования синапсов.
-Развития микроглии и В-клеток врождённого иммунитета.

2. Нокаут MEF2C в эксперименте на мышах приводит к «аутистоподобным» фенотипам: нарушения социализации, повторяющееся поведение, тревожность, снижение числа нейронов.

3. MEF2C-haploinsufficiency syndrome(недостаточность одного аллеля) — относительно новая нозология:
-Встречается чаще, чем предполагали (возможно, 1 : 10–30 тысяч).
-Проявляется комплексом ASD/ID (РАС и УО) симптомов, иногда судорогами, неврологическими дефицитами.
-Различные мутации могут по-разному влиять на транскрипционную активность MEF2C.

*Наблюдение клиническое: снижение GABA-ергических нейронов, повышение процента астроглии, дисбаланс в кальциевой активности (гиперактивность)
-> Доказана нехватка (примерно вдвое) активности MEF2C и, как следствие, уменьшение экспрессии ряда ключевых генов, участвующих в синаптической пластичности и развитии.

Активаторы MEF2C
• Цель: частично «добавить» MEF2C (включая сохранный аллель) и вернуть транскрипционную активность к норме.
• В Scripps Research Institute (где работает Dr. Lipton) создали высокопроизводительную платформу скрининга на основе репортера люциферазы, идентифицировали несколько соединений («кандидатов»).
• У выбранного кандидата (назван «Compound Y») наблюдалось:
-Удвоение транскрипционной активности MEF2C при очень низких концентрациях (наномоли).
-Сильный эффект нормализации нейронной активности (кальциевая визуализация показала исчезновение патологических вспышек).
• Препарат (и запасные варианты) пока проходят доклиническую оценку, рассматривается возможность проведения клинических испытаний для MEF2C-haploinsufficiency, а возможно и других форм ASD.

 
Клинические и научные перспективы:
1. Комбинированная терапия
-При явном E/I-дисбалансе: NMDA-блокаторы (нитросинапсин, мемантин).
-При доказанной недостаточности MEF2C (или генов его пути): активаторы MEF2C.
-Возможно, у части пациентов ASD эти механизмы пересекаются, поэтому может быть эффективен комплексный подход.

2. Биомаркеры
-Dr. Lipton подчёркивает важность раннего выявления гиперактивации NMDA-рецепторов (МР-спектроскопия глутамата) и недостатка MEF2C (генетические/молекулярные тесты).
-Точные маркеры (например, изменения в E/I-корреляциях на ЭЭГ, уровни глутамата по спектроскопии, экспрессия MEF2C-мишеней) помогают «отсеять» препараты, которые не дают эффекта, и быстрее переходить к эффективным вариантам.

*Положительные результаты по «нитросинапсину» и MEF2C-активаторам в нескольких моделях подтверждают идею о том, что эти препараты влияют на более фундаментальные патофизиологические процессы (E/I-дисбаланс, синаптическая пластичность).

4. Потенциальная польза для нейродегенерации
-По словам dr Lipton, MEF2C при повышенной активности может (в ряде случаев) снижать риск нейродегенерации в пожилом возрасте.
-«Нитросинапсин» или похожие «патологически активированные» (PAA— Pathologically Activated Therapeutics) средства также могут помогать при болезни Альцгеймера, Паркинсона.

 
Основные «take-home messages»:
1. Глутаматные (NMDA) рецепторы — важная мишень при аутизме с гипервозбуждением. Селективные блокаторы «чрезмерной» активности, такие как мемантин и нитросинапсин, могут принести пользу и в ASD, и при нейродегенерации.
2. MEF2C — ключевой транскрипционный фактор, который регулирует множество генов, связанных с развитием мозга; его недостаточность (haploinsufficiency) приводит к аутизм-подобным фенотипам (уменьшение GABA-ергических нейронов, избыток астроглии, судорожная активность).
3. Активаторы MEF2C способны «исправлять» патологии в клеточных/органоидных/мышиных моделях синдрома MEF2C. В перспективе — использование и при других формах ASD, где задействован этот путь.
4. Dr. Lipton планирует клинические исследования:
-Формула мемантина (педиатрическая) для детей с аутизмом (использование МР-спектра глутамата как биомаркера).
-«Нитросинапсин» — вторая фаза испытаний после одобрения FDA (более сильная/селективная замена мемантина).
-MEF2C-активаторы — доклиническая стадия (IPS-органоиды, мыши), в дальнейшем — возможно клинические пробы.