(ا$ا) JAK کینازهای فاکتوری رونویسی STAT را فعال می کنند.


💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️

❌https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

❌http://www.instagram.com/lodish.home

💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢⭕️


JAK Kinases Activate STAT Transcription Factors



🔺All STAT proteins contain an N-terminal DNA-binding domain, an SH2 domain that binds to one or more specific phosphotyrosines in a cytokine receptor’s cytosolic domain, and a C-terminal domain with a critical tyrosine residue.

🔺 Once a monomeric STAT is bound to a phosphotyrosine in the receptor via its SH2 domain, the C-terminal tyrosine is phosphorylated by the associated JAK kinase.

🔺A phosphorylated STAT dissociates spontaneously from the receptor, and two phosphorylated STAT proteins form a homodimer in which the SH2 domain on each binds to the phosphotyrosine in the other.



♦️اJAK کینازهای فاکتوری رونویسی STAT را فعال می کنند.



🔻تمامی پروتئین های STAT حاوی یک ڈمین اتصالی به DNA در انتهای آمین یک دمین SH2 که به یک یا چند فسفوتیروزین اختصاصی در دمین سیتوزولی گیرنده سیتوکینی می چسبد و یک دمین انتهای C با یک باقیمانده تیروزین کلیدی (ویژه) می باشند.

🔻وقتی یک STAT مونومری از طریق دمین SH2 آن به فسفوتیروزین موجود در گیرنده متصل شد، تیروزین انتهای C توسط JAK کیناز مرتبط با آن فسفریله می شود.

🔻یک STAT فسفریله شده به طور خودبه خودی از گیرنده جدا شده و دو پروتئین STAT فسفریله شده یک هومودیمر را می سازند که در آن دمین SH2 در هر کدام به فسفوتیروزین در دیگری متصل می شود.





💢⭕️💢⭕️💢⭕️💢🛑🛑🛑🛑💢⭕️💢⭕️💢⭕️

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

http://www.instagram.com/lodish.home

◼️◻️◼️◻️◼️◻️◼️◻️◼️◻️◼️◻️◼️◻️◼️◻️◼️

Multiple Mechanisms Down-Regulate Signaling from Cytokine Receptors




🔲 Short-term regulation: SHP1, a phosphotyrosine phosphatase, is present in an inactive form in the cytosol of unstimulated cells.

🔲 Binding of an SH2 domain in SHP1 to a particular phosphotyrosine in the activate receptor unmasks its phosphatase catalytic site and positions it near the phosphorylated tyrosine in the activation loop region of JAK2.

🔲 Removal of the phosphate from this tyrosine inactivates the JAK kinase.



مکانیسم های متعددی، پیام رسانی از گیرنده های سیتوکینی را تنظیم منفی می کند.



🔲 تنظیم کوتاه مدت: SHP1 (یک فسفو تیروزین فسفاتاز) به فرم غیر فعال در سیتوزول سلول های تحریک نشده نشان داده می شود.

🔲 اتصال دمین SH2 در SHP1 به یک فسفو تیروزین ویژه در گیرنده فعال شده، جایگاه کاتالیتیک فسفاتازی آن را نمایان ساخته و آن را به نزدیکی تیروزین فسفریله شده در ناحیه لوب فعال سازی JAK2 می آورد.

🔲 حذف فسفات از این تیروزین، JAK کیناز را غیر فعال می کند.




🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

http://www.instagram.com/lodish.home

مکانیسم های متعددی، پیام رسانی از گیرنده های سیتوکینی را تنظیم منفی می کند.


🟣⚪️🟣⚪️🟣⚪️🟣⚪️🟣⚪️🟣⚪️🟣⚪️

❌https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

❌http://www.instagram.com/lodish.home

🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️


Multiple Mechanisms Down-Regulate Signaling from Cytokine Receptors




🟣 Long-term regulation: SOCS proteins, whose expression is induced by the STAT5 protein in erythropoietin_ stimulated erythroid progenitor cells, inhibit or permanently terminate signaling over longer periods.

🟣 Binding of SOCS to specific phosphotyrosine residues on EpoR or JAK2 blocks binding of other signaling proteins.The SOCS box also targets the receptor as well as JAK2 for degradation by the ubiquitin-proteasome pathway.



مکانیسم های متعددی، پیام رسانی از گیرنده های سیتوکینی را تنظیم منفی می کند.



🟣 تنظیم بلندمدت: پروتئین های SOCS که بیانشان در سلولهای (پیش ساز اریتروئید تحریک شده با اریتروپویتین توسط پروتئین STAT5 القا می شود، پیام رسانی را در مدت زمان طولانی تری مهار کرده یا به طور دائمی آن را خاتمه می دهند.

🟣 اتصال SOCS به باقیمانده های فسفوتیروزین اختصاصی به EpoR یا JAK2 اتصال پروتئین های دیگر را بلوکه میکند.همچنین جعبه SOCS گیرنده و نیز JAK2 را برای تجزیه توسط مسیر یوبی کوئیتین -پروتئازوم هدف گیری می کند.



🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣⚫️🟣

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

http://www.instagram.com/lodish.home

🟩⚪️🟩⚪️🟩⚪️🟩⚪️🟩⚪️🟩⚪️🟩⚪️🟩⚪️🟩

General structure and activation of recept tyrosine kinases (RTKs)




❇️ The cytosolic domain of RTKs contains an intrinsic protein tyrosine kinase catalytic site. In the absence of ligand RTKs generally exist as monomers with poorly active kinases.

❇️ Binding of two ligands to the extracellular domains of two RTKs forms or stabilizes an activated dimeric receptor. This brings together two poorly active kinases such that each one phosphorylates the other
on a tyrosine residue in the activation loop.

❇️ Phosphorylation causes the loop to move out of the kinase catalytic site, thus increasing the ability of ATP and/or the protein substrate to bind. The activated kinase then phosphorylates several tyrosine residues in the receptor’s cytosolic domain.

❇️ The resulting phosphotyrosines function as docking sites for SH2 and other binding domains on downstream signal-transducing proteins.



❇️ این متن رو شما ترجمه کنید.

❇️ ترجمه را برای من بفرستید.👇

@shaabaniazizi




🟩⚫️🟩⚫️🟩⚫️🟩⚫️🟩⚫️🟩⚫️🟩⚫️🟩⚫️🟩


https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

❌◼️❌توجه توجه❌◼️❌



☑️ آزمون بعدی مربوط به #تکنیک ها👇👇

@lodish_home


☑️ بعدآزمون #جزوه_رایگان مربوط به #تکنیک ها ارائه می شود.👇👇

@lodishhome


☑️ لطفا به دوستان تون اطلاع دهید تا از مطالب استفاده کنند.


❌◼️❌◼️❌◼️❌◼️❌◼️❌◼️❌◼️❌◼️❌

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

JAK/STAT Signaling Transduction Pathways


☯☯☯☯☯☯☯☯☯☯☯☯☯☯☯☯

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

http://www.instagram.com/lodish.home

Mechanism of Action JAK Inhibitors



♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️♋️

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

http://www.instagram.com/lodish.home

🌐🌐 صفحه اینستا گرام ما 🌐🌐

‌ ‌‌‌‌ ‌‌‌‌‌ ‌ 👇👇


http://www.instagram.com/lodish.home

❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌

General structure and activation of recept tyrosine kinases (RTKs)



The cytosolic domain of RTKs contains an intrinsic protein tyrosine kinase catalytic site. In the absence of ligand RTKs generally exist as monomers with poorly active kinases.
Binding of two ligands to the extracellular domains of two RTKs forms or stabilizes an activated dimeric receptor. This brings together two poorly active kinases such that each one phosphorylates the other
on a tyrosine residue in the activation loop.Phosphorylation causes the loop to move out of the kinase catalytic site, thus increasing the ability of ATP and/or the protein substrate to bind. The activated kinase then phosphorylates several tyrosine residues in the receptor’s cytosolic domain.The resulting phosphotyrosines function as docking sites for SH2 and other binding domains on downstream signal-transducing proteins.



ساختار کلی و فعال سازی گیرنده تیروزین کینازها (RTKها)


دمین سیتوزولی RTKها حاوی جایگاه کاتالیتیک پروتئین تیروزین کینازی است. در غیاب لیگاند (1)، RTKها عموما به صورت منومر با کینازهای دارای فعالیت ضعیف وجود دارند. اتصال دو لیگاند به دمین های خارج سلولی دو RTK گیرنده دیمری فعال را به وجود آورده یا پایدار می سازند. با این کار، کینازهای دارای فعالیت ضعیف به کنار همدیگر آورده می شوند چنان که هر یک، دیگری را بر روی باقیمانده تیروزین در لوب فعال سازی فسفریله می کند (۲) فسفریلاسیون باعث حرکت لوب مذکور به سمت خارج جایگاه کاتالیتیک کینازی می شود و لذا توانایی اتصال ATP و/یا سوبسترای پروتئینی را افزایش می دهد. سپس کیناز فعال باقیماندوهای تیروزین متعددی را در دمین سیتوزولی گیرنده فسفریله می کند (3). فسفوتیروزین های حاصله به عنوان جایگاه های لنگراندازی برای SH2 و سایر دمین های اتصالی موجود بر روی پروتئین های انتقال دهنده پیام پایین دستی عمل می نمایند.




❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌


https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌


Activation of the EGF receptor by EGF results in the formation of an asymmetric kinase domain dimer.




In the inactive, monomeric state, the activation loop is localized to the kinase active site and thus inhibits kinase activation.Receptor dimerization generates an asymmetric kinase dimer such that the C-terminal C-lobe of the donor kinase binds to the N-terminal N-lobe of the acceptor kinase in the opposite receptor; the dimer is stabilized by interactions between the juxtamembrane segments of the two receptors. These interactions cause a conformational change that removes the activation loop from the kinase site of the acceptor kinase, activating its kinase
activity. The active kinase then phosphorylates tyrosine residues in the C-terminal segments of the receptor cytosolic domain.




فعال سازی گیرنده ECF منجر به تشکیل یک دیمر نامتقارن از دمین کینازی می شود.



در حالت منومری غیر فعال لوپ فعال سازی در جایگاه فعال کيناز قرار می گیرد و لذا فعال سازی کیناز را مهار می کند. دیمری شدن گیرنده تولید یک دیمر کینازی نامتقارن می کند چنان که لوب - C انتهای کربوکسیل کیناز دهنده به لوب - N انتهای آمین کیناز پذیرنده در گیرندة مقابل اتصال می یابد. این دیمر با برهمکنش های بین قطعات نزدیک غشایی از دو گیرنده پایدار می شود. این برهمکنش ها موجب تغییر کانفورماسیونی می شوند که لوب فعال سازی را از جایگاه کینازی کیناز پذیرنده می برد و فعالیت کینازی آن را فعال می کند. سپس این کیناز فعال، باقیمانده های تیروزین را در قطعات انتهای C از دمین سیتوزولی گیرنده فسفریله می سازد.






❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

🔳 Four RTKs participate in signaling by the many members of the epidermal growth factor (EGF) family of signaling molecules; these receptors are termed Erb-B1, 2, 3, and 4. In humans these receptors are also called HER (human epidermal growth factor receptor) 1, 2, 3, and 4, respectively.


🔳 چهار RTK در پیام رسانی به وسیله بسیاری از مولکول های پیام رسان مربوط به اعضای خانواده فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) شرکت می کنند. این گیرنده Erb_B 1,2,3,4 نامیده می شوند. در انسان این گیرنده ها را به ترتیب HER (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی در انسان) 1, 2, 3, 4 نیز می نامند.



♦️Multiple Mechanisms Down-Regulate Signaling from RTKs


🔻1_Receptor-Mediated Endocytosis:


🔻 In the absence of EGF, for instance, cell-surface HER1 receptors are relatively long-lived, with an average half-life of 10–15 hours.Unbound receptors are internalized via clathrin-coated pits into endosomes at a relatively slow rate, on average once
every 30 minutes, and are often returned rapidly to the plasma membrane so that there is little reduction in total surface receptor numbers. Following binding of an EGF ligand, the rate of endocytosis of HER1 is
increased about tenfold, and only a fraction of the internalized receptors return to the plasma membrane; the rest are degraded in lysosomes.



♦️مکانسیم های متعددی ، پیام رسانی از RTK ها را تنظیم می کند.


🔻1_ اندوسیوز با واسطه گیرنده:

🔻 برای مثال در فقدان EGF ، گیرنده های سطح سلولی HER1 طول عمر نسبتا طولانی دارند با نیمه عمر ۱۰ تا ۱۵ ساعت. گیرنده های اتصال نیافته (به لیگاند) از طریق حفره هایی با پوشش کلاترین به داخل اندوزوم با سرعت نسبتا کم با میانگین یک گیرنده در هر ۳۰ دقیقه جذب می شوند و مجددا به سرعت به غشای پلاسمایی برمیگردند به طوری که کاهش کمی در تعداد کل گیرنده های سطح سلول به وجود می آید. پس از اتصال یه لیگاند EGF، سرعت اندوسیتوز HER1 تقریبأ ۱۰ برابر افزایش می یابد و فقط کسری از گیرنده های جذب شده بسته به نوع سلول به غشای پلاسمایی باز می گردند؛ باقی گیرنده ها در لیزوزوم تجزیه می شوند.


🔺2_ Lysosomal Degradation:

🔺 There is a strong correlation between monoubiquitinylation of the HER1 cytosolic domain and HER1 degradation. The
monoubiq_uitinylation, which also occurs in other ligand-activated RTKs, is mediated by the enzyme c-Cbl.(This enzyme is an E3 ubiquitin ligase)


🔺2_تجریه لیزوزومی:

🔺ارتباط قوی بین مونویوبی کوئیتینه دمین سیتوزولی HER1 و تجزیه HER1 وجود دارد. این مونویوبی کوئیتینه شدن در سایر RTK های فعال شده با لیگاند نیز به وسیله آنزیم c_Cb1 اتفاق می افتد.(این یک یوبی کوئیتین لیگاز E3 است.)


⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

⬛️⬜️Receptor tyrosine kinases (RTK)⬜️⬛️



🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳🔳

https://www.tg-me.com/joinchat-AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg