#4 Доклад Dr. Jyonouchi «Взаимодействие иммунной системы и нервной системы у пациентов с первичным (врождённым) иммунодефицитом (PID), которые проявляют выраженные неврологические и психические (нейропсихиатрические) симптомы.»
Dr. Jyonouchi подчёркивает, что у некоторых детей и подростков, имеющих генетически детерминированные дефекты иммунной системы, могут развиваться тяжёлые отклонения в поведении, психиатрические расстройства (аналогичные аутизму, OCD, тревожности, кататонии), которые нередко ошибочно принимают за первичные неврологические или психиатрические патологии.
- У ряда пациентов с синдромами, связанными с иммунными (аутовоспалительными или врождёнными иммунодефицитами), наблюдаются нейропсихиатрические нарушения: тревожность, аутизмоподобное поведение, навязчивые расстройства, психоз, кататония и т. п.
- Призывает клиницистов насторожённо относиться к возможности, что тяжёлые поведенческие симптомы могут быть вторичными к иммунной патологии, и рассматривать иммунное обследование и иммуномодулирующее лечение в этих случаях.
Ключевые тезисы и научное обоснование
1. Взаимосвязь иммунного и нервного статуса:
- Современные исследования подтверждают, что иммунная система активно влияет на функционирование и развитие мозга. В ряде врождённых иммунодефицитов (помимо повышенной склонности к инфекциям) присутствует дисрегуляция цитокинов и аутоиммунных процессов, которая может приводить к нейровоспалению, и, как следствие, – к психическим и поведенческим проявлениям.
2. Роли аутоиммунных и аутовоспалительных синдромов:
- Ряд редких моногенных заболеваний, включающих автовоспалительные пути, сопряжены не только с лихорадками, высыпаниями и поражением внутренних органов, но и с проявлениями тревожности, тиков, кататонии, OCD-подобного поведения.
- Примеры: CAPS (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes), синдром COPA, повышенная продукция интерферона I типа (интерферонопатии). В этих состояниях антицитокиновая терапия (анакинра, блокаторы IL-1, ингибиторы JAK1/2) может улучшать как соматическое состояние, так и поведение.
3. Хромосомные синдромы и PID:
- Некоторые классические генетические синдромы (DiGeorge [22q11.2 делеция], синдром Дауна [Trisomy 21], синдром Кабуки и др.) сопровождаются иммунными дефектами (гуморальная недостаточность, нарушение Т-клеточного звена) и могут приводить к сложной картине – от инфекций до нейропсихиатрических расстройств.
- В таких случаях, если заметны внезапные ухудшения поведения (тревожность, кататония, ОКР, депрессия) – полезно проверить иммунный профиль (IgG, IgM, защитные антитела, функциональные тесты), так как дополнительное применение IVIG (или антибиотикопрофилактики, или противовоспалительного лечения), кот. способно облегчить психиатрические симптомы.
4. Важность комплексной диагностики:
- Часть пациентов ошибочно получает только психиатрические препараты (нейролептики, антидепрессанты), без иммунологического обследования, что не даёт эффекта или вызывает тяжёлые побочные действия (например, рисперидон в очень высоких дозах у ребёнка с DiGeorge).
- Правильная диагностика PID или связанного аутовоспалительного процесса даёт возможность целевого лечения (IVIG, анакинра, кортикостероиды, анти-IL-1 / анти-IL-6 препараты), что зачастую снижает выраженность нейропсихиатрических симптомов.
Разбор клинических кейсов
В докладе Dr. Jyonouchi приводится несколько типичных примеров пациентов с диагностированными врождёнными иммунодефицитами / синдромами, проявляющимися нейропсихиатрическими проблемами. Ниже – краткое описание некоторых из них:
1) Пациент с DiGeorge-синдромом (22q11.2 делеция)
Синдром Ди Джорджи – 8-летний мальчик
• Клиническая картина:
8-летний мальчик с тяжёлым расстройством аутистического спектра (РАС, уровень III) обратился с жалобами на повторяющиеся синопульмональные инфекции и значительные колебания поведения.
Диагноз аутизма был поставлен ещё до 2-летнего возраста, отмечалась тяжёлая задержка речи, ребёнок оставался невербальным.
• Диагностический процесс:
Был направлен к неврологу для оценки на предмет возможного PANS/PANDAS
Dr. Jyonouchi подчёркивает, что у некоторых детей и подростков, имеющих генетически детерминированные дефекты иммунной системы, могут развиваться тяжёлые отклонения в поведении, психиатрические расстройства (аналогичные аутизму, OCD, тревожности, кататонии), которые нередко ошибочно принимают за первичные неврологические или психиатрические патологии.
- У ряда пациентов с синдромами, связанными с иммунными (аутовоспалительными или врождёнными иммунодефицитами), наблюдаются нейропсихиатрические нарушения: тревожность, аутизмоподобное поведение, навязчивые расстройства, психоз, кататония и т. п.
- Призывает клиницистов насторожённо относиться к возможности, что тяжёлые поведенческие симптомы могут быть вторичными к иммунной патологии, и рассматривать иммунное обследование и иммуномодулирующее лечение в этих случаях.
Ключевые тезисы и научное обоснование
1. Взаимосвязь иммунного и нервного статуса:
- Современные исследования подтверждают, что иммунная система активно влияет на функционирование и развитие мозга. В ряде врождённых иммунодефицитов (помимо повышенной склонности к инфекциям) присутствует дисрегуляция цитокинов и аутоиммунных процессов, которая может приводить к нейровоспалению, и, как следствие, – к психическим и поведенческим проявлениям.
2. Роли аутоиммунных и аутовоспалительных синдромов:
- Ряд редких моногенных заболеваний, включающих автовоспалительные пути, сопряжены не только с лихорадками, высыпаниями и поражением внутренних органов, но и с проявлениями тревожности, тиков, кататонии, OCD-подобного поведения.
- Примеры: CAPS (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes), синдром COPA, повышенная продукция интерферона I типа (интерферонопатии). В этих состояниях антицитокиновая терапия (анакинра, блокаторы IL-1, ингибиторы JAK1/2) может улучшать как соматическое состояние, так и поведение.
3. Хромосомные синдромы и PID:
- Некоторые классические генетические синдромы (DiGeorge [22q11.2 делеция], синдром Дауна [Trisomy 21], синдром Кабуки и др.) сопровождаются иммунными дефектами (гуморальная недостаточность, нарушение Т-клеточного звена) и могут приводить к сложной картине – от инфекций до нейропсихиатрических расстройств.
- В таких случаях, если заметны внезапные ухудшения поведения (тревожность, кататония, ОКР, депрессия) – полезно проверить иммунный профиль (IgG, IgM, защитные антитела, функциональные тесты), так как дополнительное применение IVIG (или антибиотикопрофилактики, или противовоспалительного лечения), кот. способно облегчить психиатрические симптомы.
4. Важность комплексной диагностики:
- Часть пациентов ошибочно получает только психиатрические препараты (нейролептики, антидепрессанты), без иммунологического обследования, что не даёт эффекта или вызывает тяжёлые побочные действия (например, рисперидон в очень высоких дозах у ребёнка с DiGeorge).
- Правильная диагностика PID или связанного аутовоспалительного процесса даёт возможность целевого лечения (IVIG, анакинра, кортикостероиды, анти-IL-1 / анти-IL-6 препараты), что зачастую снижает выраженность нейропсихиатрических симптомов.
Разбор клинических кейсов
В докладе Dr. Jyonouchi приводится несколько типичных примеров пациентов с диагностированными врождёнными иммунодефицитами / синдромами, проявляющимися нейропсихиатрическими проблемами. Ниже – краткое описание некоторых из них:
1) Пациент с DiGeorge-синдромом (22q11.2 делеция)
Синдром Ди Джорджи – 8-летний мальчик
• Клиническая картина:
8-летний мальчик с тяжёлым расстройством аутистического спектра (РАС, уровень III) обратился с жалобами на повторяющиеся синопульмональные инфекции и значительные колебания поведения.
Диагноз аутизма был поставлен ещё до 2-летнего возраста, отмечалась тяжёлая задержка речи, ребёнок оставался невербальным.
• Диагностический процесс:
Был направлен к неврологу для оценки на предмет возможного PANS/PANDAS
Первичное обследование выявило:
- Погранично низкий уровень иммуноглобулинов (IgG, IgM),
- Микроделецию 22q11.2 (классическая делеция 3,2 Кб), что подтверждает синдром Ди Джорджи.
• Иммунное лечение и исход:
- Выявлена умеренная Т-лимфопения, начата периодическая терапия внутривенным иммуноглобулином (IVIG).
- Одновременно проводилось постепенное снижение дозировки нейропсихотропных препаратов, что в итоге привело к стабилизации состояния.
- После улучшения иммунного статуса терапия IVIG была прекращена.
- В настоящее время ребёнок получает профилактику азитромицином
2) Подросток с синдромом Дауна, кататонией и тяжёлым ОКР
Down syndrome – 19-year-old Caucasian male
• 19-летний европеоидный мужчина с синдромом Дауна (без сердечных осложнений) обратился в клинику аллергии/иммунологии для оценки и лечения возможного PANS/PANDAS.
• До 15 лет он развивался нормально, затем начал проявлять симптомы тревожности/ОКР через 2–3 недели после выздоровления от респираторной инфекции (Streptococcus Ag положительный, но ранее неоднократно болел стрептококковым фарингитом). Далее наблюдалась постепенная потеря когнитивных функций (письмо, речь и т. д.).
- Неврологическое обследование не выявило патологий (нормальное МРТ и vEEG).
- Аутоиммунный скрининг был отрицательным (нормальный уровень ТТГ и отрицательный тест на целиакию).
- Из-за незначительного повышения титра антител к ДНКазе B ему проводилась терапия внутривенным/внутримышечным пенициллином (IV/IM PCN) в течение года, но улучшений не наблюдалось.
- При поступлении в клинику он выглядел кататоническим, и неврологи заподозрили у него расстройство аутистического спектра (ASD).
(!!!) У пациентов с синдромом Дауна наблюдается снижение функции иммунной системы с возрастом (обычно снижение выработки антител) и повышение риска аутоиммунных заболеваний. В связи с этим его обследовали на предмет иммунодефицита, связанного с синдромом Дауна:
- Диагностирован специфический дефицит антител.
- Начата заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами (IVIg).
- Параллельно наблюдалось улучшение когнитивных функций на фоне разрешения ОКР/тревожных симптомов.
• В течение последних 3–4 лет он чувствует себя хорошо, получая терапию IVIg, Лексапро (10 мг/сут) и профилактическую антибиотикотерапию (азитромицин 3 раза в неделю).
+ Down syndrome and the immune system (Синдром Дауна и иммунная система)
• Синдром Дауна включён в список первичных иммунодефицитов (IEIs) ВОЗ.
• У пациентов с синдромом Дауна часто наблюдаются Т-лимфопения и гипоплазия тимуса, что частично объясняется повышенным окислительным стрессом и гиперактивацией сигнального пути TCR/NFAT (эффект генной дозировки).
• С возрастом у пациентов с синдромом Дауна часто наблюдается снижение иммунной функции, обычно выражающееся в постепенной потере уровней пневмококковых антител.
• Пациенты с синдромом Дауна также имеют высокий риск развития аутизма (по разным данным, расстройство аутистического спектра встречается у 16–40% пациентов с синдромом Дауна).
- Погранично низкий уровень иммуноглобулинов (IgG, IgM),
- Микроделецию 22q11.2 (классическая делеция 3,2 Кб), что подтверждает синдром Ди Джорджи.
• Иммунное лечение и исход:
- Выявлена умеренная Т-лимфопения, начата периодическая терапия внутривенным иммуноглобулином (IVIG).
- Одновременно проводилось постепенное снижение дозировки нейропсихотропных препаратов, что в итоге привело к стабилизации состояния.
- После улучшения иммунного статуса терапия IVIG была прекращена.
- В настоящее время ребёнок получает профилактику азитромицином
2) Подросток с синдромом Дауна, кататонией и тяжёлым ОКР
Down syndrome – 19-year-old Caucasian male
• 19-летний европеоидный мужчина с синдромом Дауна (без сердечных осложнений) обратился в клинику аллергии/иммунологии для оценки и лечения возможного PANS/PANDAS.
• До 15 лет он развивался нормально, затем начал проявлять симптомы тревожности/ОКР через 2–3 недели после выздоровления от респираторной инфекции (Streptococcus Ag положительный, но ранее неоднократно болел стрептококковым фарингитом). Далее наблюдалась постепенная потеря когнитивных функций (письмо, речь и т. д.).
- Неврологическое обследование не выявило патологий (нормальное МРТ и vEEG).
- Аутоиммунный скрининг был отрицательным (нормальный уровень ТТГ и отрицательный тест на целиакию).
- Из-за незначительного повышения титра антител к ДНКазе B ему проводилась терапия внутривенным/внутримышечным пенициллином (IV/IM PCN) в течение года, но улучшений не наблюдалось.
- При поступлении в клинику он выглядел кататоническим, и неврологи заподозрили у него расстройство аутистического спектра (ASD).
(!!!) У пациентов с синдромом Дауна наблюдается снижение функции иммунной системы с возрастом (обычно снижение выработки антител) и повышение риска аутоиммунных заболеваний. В связи с этим его обследовали на предмет иммунодефицита, связанного с синдромом Дауна:
- Диагностирован специфический дефицит антител.
- Начата заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами (IVIg).
- Параллельно наблюдалось улучшение когнитивных функций на фоне разрешения ОКР/тревожных симптомов.
• В течение последних 3–4 лет он чувствует себя хорошо, получая терапию IVIg, Лексапро (10 мг/сут) и профилактическую антибиотикотерапию (азитромицин 3 раза в неделю).
+ Down syndrome and the immune system (Синдром Дауна и иммунная система)
• Синдром Дауна включён в список первичных иммунодефицитов (IEIs) ВОЗ.
• У пациентов с синдромом Дауна часто наблюдаются Т-лимфопения и гипоплазия тимуса, что частично объясняется повышенным окислительным стрессом и гиперактивацией сигнального пути TCR/NFAT (эффект генной дозировки).
• С возрастом у пациентов с синдромом Дауна часто наблюдается снижение иммунной функции, обычно выражающееся в постепенной потере уровней пневмококковых антител.
• Пациенты с синдромом Дауна также имеют высокий риск развития аутизма (по разным данным, расстройство аутистического спектра встречается у 16–40% пациентов с синдромом Дауна).
3) Ребёнок с синдромом Kabuki (Синдром Кабуки – 16-летний мальчик)
• 16-летний европеоидный мальчик обратился в ихклинику для оценки и лечения иммунодефицита после недавно установленного диагноза синдрома Кабуки (патогенный вариант KMT2D) в клинике Джонса Хопкинса, а также появления приступов судорог.
• У него была выявлена тяжёлая задержка развития, диагноз расстройства аутистического спектра (ASD) был установлен до 2-летнего возраста, и он оставался невербальным. Его состояние также осложнено мультикистозной диспластической болезнью левой почки.
- У пациента присутствуют классические дисморфические черты синдрома Кабуки.
- Его мать обратилась в генетическую службу клиники Джонса Хопкинса для дообследования.
- Он страдал от рецидивирующих синопульмональных инфекций, что ухудшало его поведенческие симптомы и часто приводило к кластерным приступам судорог.
- В другом медицинском учреждении ему проводилась терапия высокодозными внутривенными иммуноглобулинами (HD IVIg) с диагнозом PANS, но он перенёс тяжёлые побочные реакции.
• Так как у пациентов с синдромом Кабуки часто наблюдается нарушение гуморального иммунитета, первичное обследование было направлено на его оценку.
- Ему была назначена заместительная терапия иммуноглобулинами (Ig) подкожным способом (SQ), которую он хорошо переносил, что обеспечило лучший контроль респираторных инфекций.
- К сожалению, он тяжело перенёс COVID-19, что потребовало госпитализации в реанимацию (PICU), а также привело к долгосрочным последствиям инфекции (респираторные симптомы, усталость и др.).
- Колхицин обеспечил небольшое симптоматическое облегчение.
- В реанимации пациенту был назначен барицитиниб.
Синдром Кабуки – дефицит фермента, регулирующего модификацию гистонов
• До 75% пациентов с синдромом Кабуки имеют патогенные варианты гена KMT2D, который кодирует гистон-лизин-метилтрансферазу.
▪ Различные степени задержки развития,
▪ Интеллектуальные нарушения,
▪ Дефицит гуморального иммунитета,
▪ Задержку роста,
▪ Гипотонию,
▪ Судорожные расстройства и др.
- Инфекции часто провоцируют психомоторные нарушения.
• Вторично к нарушенной продукции специфических антител пациентам с синдромом Кабуки часто требуется инфузия иммуноглобулинов.
- Однако, по их наблюдениям, пациенты с этим синдромом часто плохо переносят высокодозные IVIg, что, вероятно, связано с нарушенной регуляцией иммунных комплексов антиген-антитело.
• 16-летний европеоидный мальчик обратился в ихклинику для оценки и лечения иммунодефицита после недавно установленного диагноза синдрома Кабуки (патогенный вариант KMT2D) в клинике Джонса Хопкинса, а также появления приступов судорог.
• У него была выявлена тяжёлая задержка развития, диагноз расстройства аутистического спектра (ASD) был установлен до 2-летнего возраста, и он оставался невербальным. Его состояние также осложнено мультикистозной диспластической болезнью левой почки.
- У пациента присутствуют классические дисморфические черты синдрома Кабуки.
- Его мать обратилась в генетическую службу клиники Джонса Хопкинса для дообследования.
- Он страдал от рецидивирующих синопульмональных инфекций, что ухудшало его поведенческие симптомы и часто приводило к кластерным приступам судорог.
- В другом медицинском учреждении ему проводилась терапия высокодозными внутривенными иммуноглобулинами (HD IVIg) с диагнозом PANS, но он перенёс тяжёлые побочные реакции.
• Так как у пациентов с синдромом Кабуки часто наблюдается нарушение гуморального иммунитета, первичное обследование было направлено на его оценку.
- Ему была назначена заместительная терапия иммуноглобулинами (Ig) подкожным способом (SQ), которую он хорошо переносил, что обеспечило лучший контроль респираторных инфекций.
- К сожалению, он тяжело перенёс COVID-19, что потребовало госпитализации в реанимацию (PICU), а также привело к долгосрочным последствиям инфекции (респираторные симптомы, усталость и др.).
- Колхицин обеспечил небольшое симптоматическое облегчение.
- В реанимации пациенту был назначен барицитиниб.
Синдром Кабуки – дефицит фермента, регулирующего модификацию гистонов
• До 75% пациентов с синдромом Кабуки имеют патогенные варианты гена KMT2D, который кодирует гистон-лизин-метилтрансферазу.
o Патогенные варианты KMT2D влияют на ремоделирование хроматина, оказывая глубокое воздействие на регуляцию генов ниже по каскаду.o Клинические проявления варьируют и включают:▪ Различные степени задержки развития,
▪ Интеллектуальные нарушения,
▪ Дефицит гуморального иммунитета,
▪ Задержку роста,
▪ Гипотонию,
▪ Судорожные расстройства и др.
- Инфекции часто провоцируют психомоторные нарушения.
• Вторично к нарушенной продукции специфических антител пациентам с синдромом Кабуки часто требуется инфузия иммуноглобулинов.
- Однако, по их наблюдениям, пациенты с этим синдромом часто плохо переносят высокодозные IVIg, что, вероятно, связано с нарушенной регуляцией иммунных комплексов антиген-антитело.
4) Кейс аутовоспалительного синдрома (CAPS-подобный) у подростка
Autoinflammatory Syndrome affecting inflammasome
• 14-летний европеоидный мальчик обратился в ееклинику с персистирующими нейропсихиатрическими симптомами, связанными с нейровоспалением.
- У него наблюдался длительный подъём температуры после незначительных иммунных воздействий, таких как вакцинация или обычные вирусные инфекции верхних дыхательных путей (URIs) с 2-летнего возраста.
- Длительный лихорадочный период сопровождался психомоторной регрессией.
- Симптомы ухудшались с возрастом.
- В 4 года после бустерной дозы вакцины DTaP у него произошла полная потеря речи, частично восстановившаяся на фоне приёма стероидов.
- Некоторые клинические особенности напоминали аутизм (ASD).
• Обширное генетическое, неврологическое и аутоиммунное обследование не выявило значимых отклонений.
- В 9 лет была предпринята попытка терапии высокодозными внутривенными иммуноглобулинами (HD IVIg), что временно улучшило состояние.
- Позднее развилась сенсорная невропатия (поражение мелких волокон).
- В 14 лет на фоне усугубления нейропсихиатрических симптомов лечение HD IVIg возобновили, но эффекта не было.
• После обращения в нашу клинику выявлено:
- Значительное повышение продукции IL-1β и снижение IL-10, что характерно для пациентов с CAPS(периодические воспалительные синдромы, связанные с криопирином).
- При этом продукция других цитокинов моноцитами не была нарушена.
Аутовоспалительный синдром, связанный с активацией инфламмасомы
• Активация инфламмасомы регулируется множеством белков, включая NLRP3.
- Инфламмасома активируется неспецифическими медиаторами, происходящими из микробов или повреждённых тканей.
- Некоторые вакцины также могут активировать инфламмасомы, вызывая стерильное воспаление(лихорадку, головную боль, боли в суставах и т. д.).
- Это частично обусловлено высвобождением воспалительных цитокинов IL-1β, IL-18инфламмасомами.
• Блокаторы инфламмасом могут быть полезны таким пациентам, как это наблюдается при FMF (семейная средиземноморская лихорадка).
• В данном случае:
- Пациенту изначально назначили колхицин, но эффект был частичным, поэтому добавили блокатор IL-1β.
- Подкожные инъекции (SQ) были затруднены из-за периферической сенсорной невропатии, поэтому сначала пробовали только колхицин.
- Позднее он смог переносить анакинру (блокатор IL-1) при использовании местного анестетика.
- Это привело к значительному улучшению нейропсихиатрических симптомов.
Autoinflammatory Syndrome affecting inflammasome
• 14-летний европеоидный мальчик обратился в ееклинику с персистирующими нейропсихиатрическими симптомами, связанными с нейровоспалением.
- У него наблюдался длительный подъём температуры после незначительных иммунных воздействий, таких как вакцинация или обычные вирусные инфекции верхних дыхательных путей (URIs) с 2-летнего возраста.
- Длительный лихорадочный период сопровождался психомоторной регрессией.
- Симптомы ухудшались с возрастом.
- В 4 года после бустерной дозы вакцины DTaP у него произошла полная потеря речи, частично восстановившаяся на фоне приёма стероидов.
- Некоторые клинические особенности напоминали аутизм (ASD).
• Обширное генетическое, неврологическое и аутоиммунное обследование не выявило значимых отклонений.
- В 9 лет была предпринята попытка терапии высокодозными внутривенными иммуноглобулинами (HD IVIg), что временно улучшило состояние.
- Позднее развилась сенсорная невропатия (поражение мелких волокон).
- В 14 лет на фоне усугубления нейропсихиатрических симптомов лечение HD IVIg возобновили, но эффекта не было.
• После обращения в нашу клинику выявлено:
- Значительное повышение продукции IL-1β и снижение IL-10, что характерно для пациентов с CAPS(периодические воспалительные синдромы, связанные с криопирином).
- При этом продукция других цитокинов моноцитами не была нарушена.
Аутовоспалительный синдром, связанный с активацией инфламмасомы
• Активация инфламмасомы регулируется множеством белков, включая NLRP3.
- Инфламмасома активируется неспецифическими медиаторами, происходящими из микробов или повреждённых тканей.
- Некоторые вакцины также могут активировать инфламмасомы, вызывая стерильное воспаление(лихорадку, головную боль, боли в суставах и т. д.).
- Это частично обусловлено высвобождением воспалительных цитокинов IL-1β, IL-18инфламмасомами.
• Блокаторы инфламмасом могут быть полезны таким пациентам, как это наблюдается при FMF (семейная средиземноморская лихорадка).
• В данном случае:
- Пациенту изначально назначили колхицин, но эффект был частичным, поэтому добавили блокатор IL-1β.
- Подкожные инъекции (SQ) были затруднены из-за периферической сенсорной невропатии, поэтому сначала пробовали только колхицин.
- Позднее он смог переносить анакинру (блокатор IL-1) при использовании местного анестетика.
- Это привело к значительному улучшению нейропсихиатрических симптомов.
!!! Влияние интерферонов типа 1 на мозг для понимания след кейсов (помните поднимали эти темы на моих лекциях в Нейроиммунологии)
• Основные характеристики интерферонопатии 1 типа– неврологическое вовлечение.
- Интерфероны 1 типа влияют на микроглиальные клетки, изменяя баланс между удалением повреждённых тканей и избыточным фагоцитозом или активацией фагоцитов при ишемии, нейровоспалении, нейродегенерации и т. д.
- Интерфероны 1 типа могут защищать от некоторых инфекций. Однако их дисрегуляция может оказывать вредное воздействие, как это наблюдается у пациентов с интерферонопатией 1 типа, вызывая:
▪ Психомоторную задержку,
▪ Эпилепсию,
▪ Энцефалопатию.
Кейс:
Аутовоспалительный синдром – синдром COPA
• Два брата-европеоида поступили с рецидивирующими инфекциями, тяжёлой тревожностью/ОКР, «мозговым туманом», стойкими суставными болями, выраженной усталостью и плохим набором веса, ухудшавшимися после каждого иммунного стресса.
• У обоих незрелые социальные навыки:
- Младший брат диагностирован с аутизмом (ASD, уровень 1), с высоким IQ для своего возраста.
- Старший брат испытывает тяжёлую тревожность и поведенческие проблемы, но формального диагноза ASD нет.
• Нет ответа на антибиотикотерапию, включая профилактические антибиотики.
• Слабый эффект от β-блокаторов и нейротропных препаратов.
• Лишь частичный эффект от внутривенных иммуноглобулинов (IVIg), назначенных из-за ослабленного ответа на PPV23 (пневмококковая вакцина).
• Генетическое/иммунологическое обследованиевыявило аутосомно-доминантный вариант гена COPA, регулирующего транспорт белков из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум (ER).
COPA кодирует α-субъединицу белка COP1, который играет важную роль в транспорте везикулярных белковиз аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум (ER).
- Дисфункция белка COP1 приводит к неправильному сворачиванию белков ER, вызывая избыточную продукцию интерферонов 1 типа (IFNs).
• Это состояние трудно контролировать с помощью стандартных иммуномодулирующих препаратов, обычно применяемых при волчанке, васкулитах и других аутоиммунных заболеваниях.
• У этих братьев был минимальный эффект от:
• Более выраженный эффект был от барицитиниба, но нейропсихиатрические симптомы остаются волнообразными.
Практические выводы и рекомендации
1. Необходимость иммунной насторожённости:
2. Роль IVIG и иммуномодуляции:
- При подтверждённом иммунодефиците, аутоиммунном или аутовоспалительном синдроме иммунотерапия (IVIG, антибиотикопрофилактика, блокаторы IL-1, JAK-ингибиторы) часто уменьшает выраженность нейропсихиатрических симптомов.
- Следует контролировать дозы и возможные побочные действия. Некоторым пациентам требуется низкий и частый (subQ) режим, другим – более высокие дозировки.
3. Учёт сложного поведения при проведении процедур:
- Дети с тяжёлыми поведенческими проблемами могут плохо переносить инфузии IVIG или инъекции биологических препаратов. Иногда приходится использовать седацию или анестезию. Это усложняет процесс лечения, но при грамотном подходе даёт положительный результат.
4. Коллаборация специалистов:
5. Улучшение качества жизни:
- При правильной диагностике PID и коррекции воспаления многие «терапевтически резистентные» психиатрические состояния у детей и подростков могут быть смягчены. Это крайне важно для их развития и социального функционирования.
• Основные характеристики интерферонопатии 1 типа– неврологическое вовлечение.
- Интерфероны 1 типа влияют на микроглиальные клетки, изменяя баланс между удалением повреждённых тканей и избыточным фагоцитозом или активацией фагоцитов при ишемии, нейровоспалении, нейродегенерации и т. д.
- Интерфероны 1 типа могут защищать от некоторых инфекций. Однако их дисрегуляция может оказывать вредное воздействие, как это наблюдается у пациентов с интерферонопатией 1 типа, вызывая:
▪ Психомоторную задержку,
▪ Эпилепсию,
▪ Энцефалопатию.
Кейс:
Аутовоспалительный синдром – синдром COPA
• Два брата-европеоида поступили с рецидивирующими инфекциями, тяжёлой тревожностью/ОКР, «мозговым туманом», стойкими суставными болями, выраженной усталостью и плохим набором веса, ухудшавшимися после каждого иммунного стресса.
• У обоих незрелые социальные навыки:
- Младший брат диагностирован с аутизмом (ASD, уровень 1), с высоким IQ для своего возраста.
- Старший брат испытывает тяжёлую тревожность и поведенческие проблемы, но формального диагноза ASD нет.
• Нет ответа на антибиотикотерапию, включая профилактические антибиотики.
• Слабый эффект от β-блокаторов и нейротропных препаратов.
• Лишь частичный эффект от внутривенных иммуноглобулинов (IVIg), назначенных из-за ослабленного ответа на PPV23 (пневмококковая вакцина).
• Генетическое/иммунологическое обследованиевыявило аутосомно-доминантный вариант гена COPA, регулирующего транспорт белков из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум (ER).
COPA кодирует α-субъединицу белка COP1, который играет важную роль в транспорте везикулярных белковиз аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум (ER).
- Дисфункция белка COP1 приводит к неправильному сворачиванию белков ER, вызывая избыточную продукцию интерферонов 1 типа (IFNs).
• Это состояние трудно контролировать с помощью стандартных иммуномодулирующих препаратов, обычно применяемых при волчанке, васкулитах и других аутоиммунных заболеваниях.
• У этих братьев был минимальный эффект от:
o IVIg,o Микофенолата,o Сиролимуса,o Тоцилизумаба и других.• Более выраженный эффект был от барицитиниба, но нейропсихиатрические симптомы остаются волнообразными.
Практические выводы и рекомендации
1. Необходимость иммунной насторожённости:
o У пациентов с «необъяснимым» аутизмоподобным течением, OCD, кататонией или тяжёлыми поведенческими вспышками (особенно при наличии сопутствующих инфекций, лихорадок, дерматологических, суставных проблем) следует обследовать иммунный статус – IgG, IgM, IgA, специфические антитела к капсуле пневмококка, функциональные тесты на Т-клетки и пр.2. Роль IVIG и иммуномодуляции:
- При подтверждённом иммунодефиците, аутоиммунном или аутовоспалительном синдроме иммунотерапия (IVIG, антибиотикопрофилактика, блокаторы IL-1, JAK-ингибиторы) часто уменьшает выраженность нейропсихиатрических симптомов.
- Следует контролировать дозы и возможные побочные действия. Некоторым пациентам требуется низкий и частый (subQ) режим, другим – более высокие дозировки.
3. Учёт сложного поведения при проведении процедур:
- Дети с тяжёлыми поведенческими проблемами могут плохо переносить инфузии IVIG или инъекции биологических препаратов. Иногда приходится использовать седацию или анестезию. Это усложняет процесс лечения, но при грамотном подходе даёт положительный результат.
4. Коллаборация специалистов:
o Совместная работа иммунологов, неврологов, психиатров необходима для диагностики и терапии таких пациентов. Мультидисциплинарное взаимодействие – ключ к выявлению первопричины вместо назначения только психотропных препаратов без иммунологической помощи.5. Улучшение качества жизни:
- При правильной диагностике PID и коррекции воспаления многие «терапевтически резистентные» психиатрические состояния у детей и подростков могут быть смягчены. Это крайне важно для их развития и социального функционирования.
Заключение и клиническое значение
Доклад Dr. Jyonouchi подчёркивает, что нейропсихиатрические проявления могут быть частью системного иммунного дефекта, а не изолированными психическими болезнями. Многие редкие первичные иммунодефициты и аутовоспалительные синдромы имеют перекрытие с аутизмом, OCD, тревожностью.
• Рекомендация клиницистам: при обнаружении атипичных поведенческих регрессий, ассоциированных с инфекциями, аутоиммунными признаками, нужно обследовать иммунную систему. Возможно, наиболее эффективным лечением окажется иммуномодуляция, а не типичные психотропные средства.
• Будущие исследования: необходимы дальнейшие описания серии случаев и более систематические исследования, чтобы разработать чёткие протоколы ведения. Тем не менее, уже сейчас подобные кейсы наглядно демонстрируют улучшения при применении IVIG и других иммунных методов у ряда «рефрактерных» пациентов с нейропсихиатрической симптоматикой.
Доклад Dr. Jyonouchi подчёркивает, что нейропсихиатрические проявления могут быть частью системного иммунного дефекта, а не изолированными психическими болезнями. Многие редкие первичные иммунодефициты и аутовоспалительные синдромы имеют перекрытие с аутизмом, OCD, тревожностью.
• Рекомендация клиницистам: при обнаружении атипичных поведенческих регрессий, ассоциированных с инфекциями, аутоиммунными признаками, нужно обследовать иммунную систему. Возможно, наиболее эффективным лечением окажется иммуномодуляция, а не типичные психотропные средства.
• Будущие исследования: необходимы дальнейшие описания серии случаев и более систематические исследования, чтобы разработать чёткие протоколы ведения. Тем не менее, уже сейчас подобные кейсы наглядно демонстрируют улучшения при применении IVIG и других иммунных методов у ряда «рефрактерных» пациентов с нейропсихиатрической симптоматикой.
#5 конспект доклада «Антинейрональные и антимикробные аутоантитела при расстройствах аутистического спектра (ASD) и PANDAS»
Chandra Menendez, Ph.D. (University of Oklahoma, Health Sciences Center)
Лаборатория доктора Мэдлин Каннингем изучает аутоиммунные реакции, вызываемые стрептококком группы A, и их влияние на мозг (это та самая исследовательница, которая разработала "Панель Cunningham" (Cunningham Panel).
Главный фокус - нейроиммунные механизмы, которые могут быть связаны с аутизмом (ASD), PANDAS/PANS, и другими нейропсихиатрическими осложнениями.
Влияние стрептококковой инфекции на мозг
1. Патогенез стрептококка группы A
Известен как возбудитель фарингита, импетиго, некротизирующего фасциита, сепсиса.
*Может вызывать иммунокомплексные осложнения и повреждение почек.
*Ревматическая лихорадка – классический пример аутоиммунной атаки против сердца, суставов и мозга.
2. Нейропсихиатрические осложнения после стрептококковой инфекции
Синдром PANDAS – острое начало ОКР, тиков, тревожных расстройств после инфекции стрептококком группы A.
Sydenham’s chorea – неврологическое проявление ревматической лихорадки, связанное с дисфункцией базальных ганглиев.
PANDAS и хорея имеют схожие поведенческие нарушения (эмоциональная лабильность, когнитивный регресс).
Иммунный ответ на стрептококк и перекрёстная реактивность
1. Механизмы аутоиммунного ответа
Молекулярная мимикрия – стрептококк группы A экспрессирует антигены, схожие с человеческими белками, что позволяет ему избегать иммунного ответа.
Иммунная система производит антитела, которые могут перекрёстно реагировать с тканями мозга.
2. Аутоантитела и их мишени в головном мозге
У пациентов с PANDAS/PANS и хореей выявлены аутоантитела против:
- Рецепторов дофамина (D1 и D2).
- Ганглиозидов (Lysoganglioside).
- Тубулина.
- Антигенов базальных ганглиев.
!!! Эти антитела не просто присутствуют в организме, но и функционально активируют рецепторы, влияя на дофаминовую передачу.
Физиологическое действие аутоантител
1. Влияние на дофаминовую систему
Антитела против D1-рецептора → активация сигнального пути, связанного с поведением и моторикой.
Антитела против D2-рецептора → избыточная секреция дофамина, что ведёт к гиперкинезам.
Эти антитела могут усиливать нейрональную активность, влияя на:
Синаптическую пластичность.
Морфологию дендритных отростков.
Высвобождение нейротрансмиттеров.
2. Влияние на структуры мозга
Базальные ганглии – ключевая зона воздействия.
Возможное вовлечение миндалины (amygdala), что объясняет тревожные и аффективные нарушения при ASD и PANDAS.
Роль инфекций и перекрёстной реактивности в аутизме
1. Аутоантитела при аутизме
Гипотеза: подгруппа детей с ASD имеет аутоиммунный базально-ганглиозный энцефалит.
У таких детей выявляются антитела D1, D2, тубулину, но в меньших количествах, чем при PANDAS.
Иммунный ответ на стрептококк группы A может запускать аутоиммунные механизмы, способствующие регрессу навыков.
2. Гипотеза о роли молекулярной мимикрии
Перекрёстная реакция аутоантител с антигенами стрептококка группы A.
*Ингибирование сигнального пути при связывании с D1 и D2.
+ Связь с другими инфекциями (например, Haemophilus influenzae type B).
Экспериментальные данные
1. Анализ CAMKII-сигналинга
CAMKII (кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II) участвует в передаче сигналов в нейронах.
У пациентов с PANDAS, PANS, аутизмом + PANDAS уровень активации CAMKII значительно повышен.
2. Доказательства перекрёстной реактивности
Антитела к стрептококковым антигенам могут активировать CAMKII.
Удаление аутоантител из сыворотки пациентов → значительное снижение CAMKII-сигналинга. (клинически плазмоферез или IVIG- что лучше?? смотрим индивидуально для пациента)
Связывание аутоантител с антигенами стрептококка может быть причиной нейровоспаления.
Take-home message/выводы:
PANDAS, хорея, аутизм и другие нейропсихиатрические расстройства могут иметь общие аутоиммунные механизмы.
Антитела к дофаминовым рецепторам (D1, D2) могут играть ключевую роль в развитии поведенческих нарушений.
Chandra Menendez, Ph.D. (University of Oklahoma, Health Sciences Center)
Лаборатория доктора Мэдлин Каннингем изучает аутоиммунные реакции, вызываемые стрептококком группы A, и их влияние на мозг (это та самая исследовательница, которая разработала "Панель Cunningham" (Cunningham Panel).
Главный фокус - нейроиммунные механизмы, которые могут быть связаны с аутизмом (ASD), PANDAS/PANS, и другими нейропсихиатрическими осложнениями.
Влияние стрептококковой инфекции на мозг
1. Патогенез стрептококка группы A
Известен как возбудитель фарингита, импетиго, некротизирующего фасциита, сепсиса.
*Может вызывать иммунокомплексные осложнения и повреждение почек.
*Ревматическая лихорадка – классический пример аутоиммунной атаки против сердца, суставов и мозга.
2. Нейропсихиатрические осложнения после стрептококковой инфекции
Синдром PANDAS – острое начало ОКР, тиков, тревожных расстройств после инфекции стрептококком группы A.
Sydenham’s chorea – неврологическое проявление ревматической лихорадки, связанное с дисфункцией базальных ганглиев.
PANDAS и хорея имеют схожие поведенческие нарушения (эмоциональная лабильность, когнитивный регресс).
Иммунный ответ на стрептококк и перекрёстная реактивность
1. Механизмы аутоиммунного ответа
Молекулярная мимикрия – стрептококк группы A экспрессирует антигены, схожие с человеческими белками, что позволяет ему избегать иммунного ответа.
Иммунная система производит антитела, которые могут перекрёстно реагировать с тканями мозга.
2. Аутоантитела и их мишени в головном мозге
У пациентов с PANDAS/PANS и хореей выявлены аутоантитела против:
- Рецепторов дофамина (D1 и D2).
- Ганглиозидов (Lysoganglioside).
- Тубулина.
- Антигенов базальных ганглиев.
!!! Эти антитела не просто присутствуют в организме, но и функционально активируют рецепторы, влияя на дофаминовую передачу.
Физиологическое действие аутоантител
1. Влияние на дофаминовую систему
Антитела против D1-рецептора → активация сигнального пути, связанного с поведением и моторикой.
Антитела против D2-рецептора → избыточная секреция дофамина, что ведёт к гиперкинезам.
Эти антитела могут усиливать нейрональную активность, влияя на:
Синаптическую пластичность.
Морфологию дендритных отростков.
Высвобождение нейротрансмиттеров.
2. Влияние на структуры мозга
Базальные ганглии – ключевая зона воздействия.
Возможное вовлечение миндалины (amygdala), что объясняет тревожные и аффективные нарушения при ASD и PANDAS.
Роль инфекций и перекрёстной реактивности в аутизме
1. Аутоантитела при аутизме
Гипотеза: подгруппа детей с ASD имеет аутоиммунный базально-ганглиозный энцефалит.
У таких детей выявляются антитела D1, D2, тубулину, но в меньших количествах, чем при PANDAS.
Иммунный ответ на стрептококк группы A может запускать аутоиммунные механизмы, способствующие регрессу навыков.
2. Гипотеза о роли молекулярной мимикрии
Перекрёстная реакция аутоантител с антигенами стрептококка группы A.
*Ингибирование сигнального пути при связывании с D1 и D2.
+ Связь с другими инфекциями (например, Haemophilus influenzae type B).
Экспериментальные данные
1. Анализ CAMKII-сигналинга
CAMKII (кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II) участвует в передаче сигналов в нейронах.
У пациентов с PANDAS, PANS, аутизмом + PANDAS уровень активации CAMKII значительно повышен.
2. Доказательства перекрёстной реактивности
Антитела к стрептококковым антигенам могут активировать CAMKII.
Удаление аутоантител из сыворотки пациентов → значительное снижение CAMKII-сигналинга. (клинически плазмоферез или IVIG- что лучше?? смотрим индивидуально для пациента)
Связывание аутоантител с антигенами стрептококка может быть причиной нейровоспаления.
Take-home message/выводы:
PANDAS, хорея, аутизм и другие нейропсихиатрические расстройства могут иметь общие аутоиммунные механизмы.
Антитела к дофаминовым рецепторам (D1, D2) могут играть ключевую роль в развитии поведенческих нарушений.
Иммунный ответ на стрептококк группы A может вызывать перекрёстную реактивность с нейрональными белками.
Некоторые подгруппы детей с аутизмом могут иметь иммунно-опосредованные механизмы заболевания.
Своевременная диагностика и иммуномодулирующая терапия могут улучшить состояние пациентов.
Некоторые подгруппы детей с аутизмом могут иметь иммунно-опосредованные механизмы заболевания.
Своевременная диагностика и иммуномодулирующая терапия могут улучшить состояние пациентов.
#6 конспект доклада «Кальциевые переходные процессы в микроглии и повторяющееся аутистическое поведение/стимы» Naveen Nagarajan, PhD (University of Utah, Lab of Dr. Mario Capecchi)
Исследование посвящено взаимодействию микроглии и нейронов в контексте повторяющегося поведения, характерного для аутизма.
Используются мультидисциплинарные методы, включая:
- Генетику
- Поведенческую доптогенетику
- Флуоресцентную эндоскопию
- Электрофизиологию
- Вычислительные подходы
Повторяющееся поведение (= стимы, stimming, self-stimulatory behavior)
у детей с аутизмом проявляется на ранних стадиях развития в виде:
- Флаппинга рук
- Выстраивания предметов
- Регресса речи позднем детстве
- Социальной изоляции
Личный опыт- исследователь поделился историей своего сына, который:
- Имеет повторяющиеся вербализации
- Фокусируется на повторяющихся визуальных стимулах
- Испытывает сенсорные перегрузки (носит наушники)
- Имеет проблемы с социальной коммуникацией
* его ребенку поведенческая терапия (ABA, логопедия, эрготерапия) помогла в некоторой степени улучшить внимание и речевые навыки.
Микроглия и повторяющееся поведение
1. Роль микроглии
Микроглия – важный регулятор нейронной активности, играет ключевую роль в повторяющемся поведении, нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах (шизофрения, депрессия, БАС, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера).
Фундаментальный вопрос исследования:
Как микроглия HOX B8 реагирует на активность нейронов и вызывает повторяющееся поведение?
2. Ген HOX B8 и модель аутизма
Мутация HOX B8 → избыточное груминг-поведение (мышиная модель).
Исследование нейронных цепей, где HOX B8-микроглия взаимодействует с кортикостриарными путями.
Эксперименты: визуализация кальциевых переходов
1. Методика
Имплантация миниатюрных флуоресцентных сенсоров (GCaMP) в мозг мышей.
Запись кальциевых сигналов в микроглии во время поведенческих тестов (груминг).
2. Основные результаты:
Микроглия HOX B8 показывает всплески кальциевой активности в ответ на повторяющееся поведение.
*Кальциевые переходы активируются во время груминга и снижаются после его окончания.
*Чем ближе микроглия к активному нейронному контуру, тем выше её активность.
В контрольных областях мозга (не связанных с поведением) кальциевые сигналы не наблюдаются.
3. Дополнительные эксперименты
Использование различных стимулов (вода на голову, масло на кожу) → инициация груминга → увеличение кальция в микроглии (!!!) – (от себя добавлю, что в том числе клинически у некоторой подгруппы детей с аутизмом видим снижение стимминга на витамине К2, модулирующем кальциевый обмен)
Разные клетки микроглии показывают разные уровни активации, что связано с их расположением относительно нейронной сети.
HOX B8-микроглия и дисрегуляция кальция
1. Мутация HOX B8:
Указывает на нарушение регуляции кальция и его связь с компульсивным поведением.
2. Нейронная активность и мембранные каналы:
Повышена экспрессия маркера мембранной деполяризации (Kv1.3) в префронтальной коре и стриатуме.
Kv1.3 увеличивается только при поведенческой активации.
Связь между кальциевыми переходами и изменением нейронной активности.
(всегда контроль эпиактивности!!!)
Выводы:
- Микроглия HOX B8 участвует в регуляции повторяющегося поведения через кальциевые переходы.
- Гиперактивация кальция в микроглии может быть триггером компульсивного поведения.
- HOX B8-мутантные мыши имеют нарушенную кальциевую регуляцию, что связано с избыточным грумингом.
- Kv1.3 и кальциевые каналы могут быть терапевтическими мишенями для коррекции поведения.
Дальнейшие исследования:
- Определение рецепторов и сигнальных путей, регулирующих кальций в микроглии.
- Поиск терапевтических подходов для коррекции кальциевых нарушений и изменения поведения.
"Take-home message" (ключевые выводы):
✅ Микроглия HOX B8 регулирует повторяющееся поведение через кальциевые переходы.
✅ Нарушение кальциевого баланса в микроглии связано с компульсивными и аутистическими поведенческими симптомами(!!!)
✅ Таргетная модуляция кальциевых каналов и Kv1. важна.
Исследование посвящено взаимодействию микроглии и нейронов в контексте повторяющегося поведения, характерного для аутизма.
Используются мультидисциплинарные методы, включая:
- Генетику
- Поведенческую доптогенетику
- Флуоресцентную эндоскопию
- Электрофизиологию
- Вычислительные подходы
Повторяющееся поведение (= стимы, stimming, self-stimulatory behavior)
у детей с аутизмом проявляется на ранних стадиях развития в виде:
- Флаппинга рук
- Выстраивания предметов
- Регресса речи позднем детстве
- Социальной изоляции
Личный опыт- исследователь поделился историей своего сына, который:
- Имеет повторяющиеся вербализации
- Фокусируется на повторяющихся визуальных стимулах
- Испытывает сенсорные перегрузки (носит наушники)
- Имеет проблемы с социальной коммуникацией
* его ребенку поведенческая терапия (ABA, логопедия, эрготерапия) помогла в некоторой степени улучшить внимание и речевые навыки.
Микроглия и повторяющееся поведение
1. Роль микроглии
Микроглия – важный регулятор нейронной активности, играет ключевую роль в повторяющемся поведении, нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах (шизофрения, депрессия, БАС, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера).
Фундаментальный вопрос исследования:
Как микроглия HOX B8 реагирует на активность нейронов и вызывает повторяющееся поведение?
2. Ген HOX B8 и модель аутизма
Мутация HOX B8 → избыточное груминг-поведение (мышиная модель).
Исследование нейронных цепей, где HOX B8-микроглия взаимодействует с кортикостриарными путями.
Эксперименты: визуализация кальциевых переходов
1. Методика
Имплантация миниатюрных флуоресцентных сенсоров (GCaMP) в мозг мышей.
Запись кальциевых сигналов в микроглии во время поведенческих тестов (груминг).
2. Основные результаты:
Микроглия HOX B8 показывает всплески кальциевой активности в ответ на повторяющееся поведение.
*Кальциевые переходы активируются во время груминга и снижаются после его окончания.
*Чем ближе микроглия к активному нейронному контуру, тем выше её активность.
В контрольных областях мозга (не связанных с поведением) кальциевые сигналы не наблюдаются.
3. Дополнительные эксперименты
Использование различных стимулов (вода на голову, масло на кожу) → инициация груминга → увеличение кальция в микроглии (!!!) – (от себя добавлю, что в том числе клинически у некоторой подгруппы детей с аутизмом видим снижение стимминга на витамине К2, модулирующем кальциевый обмен)
Разные клетки микроглии показывают разные уровни активации, что связано с их расположением относительно нейронной сети.
HOX B8-микроглия и дисрегуляция кальция
1. Мутация HOX B8:
Указывает на нарушение регуляции кальция и его связь с компульсивным поведением.
2. Нейронная активность и мембранные каналы:
Повышена экспрессия маркера мембранной деполяризации (Kv1.3) в префронтальной коре и стриатуме.
Kv1.3 увеличивается только при поведенческой активации.
Связь между кальциевыми переходами и изменением нейронной активности.
(всегда контроль эпиактивности!!!)
Выводы:
- Микроглия HOX B8 участвует в регуляции повторяющегося поведения через кальциевые переходы.
- Гиперактивация кальция в микроглии может быть триггером компульсивного поведения.
- HOX B8-мутантные мыши имеют нарушенную кальциевую регуляцию, что связано с избыточным грумингом.
- Kv1.3 и кальциевые каналы могут быть терапевтическими мишенями для коррекции поведения.
Дальнейшие исследования:
- Определение рецепторов и сигнальных путей, регулирующих кальций в микроглии.
- Поиск терапевтических подходов для коррекции кальциевых нарушений и изменения поведения.
"Take-home message" (ключевые выводы):
✅ Микроглия HOX B8 регулирует повторяющееся поведение через кальциевые переходы.
✅ Нарушение кальциевого баланса в микроглии связано с компульсивными и аутистическими поведенческими симптомами(!!!)
✅ Таргетная модуляция кальциевых каналов и Kv1. важна.
Forwarded from Irke
Как понять , что есть нарушения кальциевого баланса (не по поведению) , анализы, исследования ? И ➕ к вопросу 👆
Ответ на вопрос выше
Как минимум анализы на:
✅ Кальций (Ca2+ в сыворотке и обязательно ионизированный Ca2+)
*CaMKII (Calcium/Calmodulin-dependent Protein Kinase II) и кальциневрин (CaN, PPP3CA) – это как раз те ферменты, активируемые кальцием
• Дефицит ионизированного кальция → недостаточная активация CaMKII
• Гиперкальциемия → гиперактивация, возможное токсическое воздействие
✅ Магний - но я его не назначаю, из-за большого количества ложноположительных высоких результатов из-за пережатия жгута при взятии крови
• Магний регулирует кальциевые каналы → влияет на CaMKII и кальциневрин
• Дефицит Mg2+ → неконтролируемая активация CaMKII
✅ Фосфор (P)
• Связан с кальциевым обменом, участвует в фосфорилировании CaMKII (Гипокальциемия + гиперфосфатемия → может указывать на гипопаратиреоз)
✅ Паратгормон (PTH)
• Регулятор Ca2+, дефицит/избыток влияет на CaMKII (он контролирует уровень кальция в крови- при гиперкальциемии PTH должен снижаться, при гипокальциемии — повышаться👉нарушение этого баланса указывает на эндокринные или генетические патологии)
✅Витамин D (25(OH)D) (дефицит приводит к гипокальциемии, тогда как его прием при гиперкальциемии приводит к возбуждению)
+ разберем как связаны микроглия и кальций:
- Микроглия активно использует кальциевые каналы (T-type, L-type, N-type) для регулирования своего состояния
- При гиперкальциемии → чрезмерная активация микроглии, воспаление, чрезмерная реакция на раздражители
- При гипокальциемии → дефицит кальция нарушает высвобождение нейротрансмиттеров, снижает пластичность мозга
Дальше:
✅ Гиперактивность микроглии → возбуждение нейронов в сенсорных зонах
→ Гиперчувствительность, перегрузка, стереотипные движения
✅ Дисбаланс Ca2+ в нейронах → нарушение передачи сигналов
→ Повторяющиеся моторные паттерны, «зависание» в стереотипиях
✅ Кальциевые каналы (Cav1.2, Cav3.2) влияют на дофаминовую систему
→ Дофаминовая дисрегуляция, компульсивное поведение, ритуалы
✅ Нарушение работы кальций-зависимых ферментов (CaMKII, кальциневрин)
→ Повторяющиеся движения, вокализации, двигательная активность
Дальше, если увидели гипервозбудимость, доходящую до психоза при приеме кальция, то:
+ в этих случаях необходимо измерение именно интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) (который помогает отличить ПТГ-опосредованные от не-ПТГ-опосредованных причин психоза после приема кальция).
+ Когда концентрация ПТГ < 20 пг/мл, для постановки диагноза могут быть полезны другие тесты, такие как определения:
- белка, связанного с ПТГ
- витамина А,
- метаболитов витамина D
- тиреотропного гормона (ТТГ)
- электрофорез белков сыворотки и мочи
- острофазные белки
+ важно помнить, что у некоторых пациентов симптомы депрессии, психоза, делирия или деменции наблюдаются одновременно или в результате аномальной (повышенной или низкой) концентрации кальция в сыворотке крови, вызванной нераспознанной эндокринопатией.
Такого рода очевидные психиатрические проявления пациентов могут отражать патологию паращитовидной железы, а не психопатологию.
+ Гиперкальциемия и гипокальциемия часто связаны с отдельным спектром состояний, таких как заболевания паращитовидных желез, почек, различных новообразований, вялотекущих скрытых воспалительных процессов- поэтому как всегда- через комплексное обследование докапываемся до сути
+ помним, что общий кальций в крови – это концентрация свободной (ионизированной) и связанной его форм. Только свободный (ионизированный) кальций может быть использован организмом.
+ я бы также перестраховалась и посмотрела кардиограмму, так как могут наблюдаться например укороченный сегмент ST при низком уровне кальция, + удлинение сегмента ST и интервала QT (здесь уже можно конкретные ген мутации заподозрить)
Как минимум анализы на:
✅ Кальций (Ca2+ в сыворотке и обязательно ионизированный Ca2+)
*CaMKII (Calcium/Calmodulin-dependent Protein Kinase II) и кальциневрин (CaN, PPP3CA) – это как раз те ферменты, активируемые кальцием
• Дефицит ионизированного кальция → недостаточная активация CaMKII
• Гиперкальциемия → гиперактивация, возможное токсическое воздействие
✅ Магний - но я его не назначаю, из-за большого количества ложноположительных высоких результатов из-за пережатия жгута при взятии крови
• Магний регулирует кальциевые каналы → влияет на CaMKII и кальциневрин
• Дефицит Mg2+ → неконтролируемая активация CaMKII
✅ Фосфор (P)
• Связан с кальциевым обменом, участвует в фосфорилировании CaMKII (Гипокальциемия + гиперфосфатемия → может указывать на гипопаратиреоз)
✅ Паратгормон (PTH)
• Регулятор Ca2+, дефицит/избыток влияет на CaMKII (он контролирует уровень кальция в крови- при гиперкальциемии PTH должен снижаться, при гипокальциемии — повышаться👉нарушение этого баланса указывает на эндокринные или генетические патологии)
✅Витамин D (25(OH)D) (дефицит приводит к гипокальциемии, тогда как его прием при гиперкальциемии приводит к возбуждению)
+ разберем как связаны микроглия и кальций:
- Микроглия активно использует кальциевые каналы (T-type, L-type, N-type) для регулирования своего состояния
- При гиперкальциемии → чрезмерная активация микроглии, воспаление, чрезмерная реакция на раздражители
- При гипокальциемии → дефицит кальция нарушает высвобождение нейротрансмиттеров, снижает пластичность мозга
Дальше:
✅ Гиперактивность микроглии → возбуждение нейронов в сенсорных зонах
→ Гиперчувствительность, перегрузка, стереотипные движения
✅ Дисбаланс Ca2+ в нейронах → нарушение передачи сигналов
→ Повторяющиеся моторные паттерны, «зависание» в стереотипиях
✅ Кальциевые каналы (Cav1.2, Cav3.2) влияют на дофаминовую систему
→ Дофаминовая дисрегуляция, компульсивное поведение, ритуалы
✅ Нарушение работы кальций-зависимых ферментов (CaMKII, кальциневрин)
→ Повторяющиеся движения, вокализации, двигательная активность
Дальше, если увидели гипервозбудимость, доходящую до психоза при приеме кальция, то:
+ в этих случаях необходимо измерение именно интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) (который помогает отличить ПТГ-опосредованные от не-ПТГ-опосредованных причин психоза после приема кальция).
+ Когда концентрация ПТГ < 20 пг/мл, для постановки диагноза могут быть полезны другие тесты, такие как определения:
- белка, связанного с ПТГ
- витамина А,
- метаболитов витамина D
- тиреотропного гормона (ТТГ)
- электрофорез белков сыворотки и мочи
- острофазные белки
+ важно помнить, что у некоторых пациентов симптомы депрессии, психоза, делирия или деменции наблюдаются одновременно или в результате аномальной (повышенной или низкой) концентрации кальция в сыворотке крови, вызванной нераспознанной эндокринопатией.
Такого рода очевидные психиатрические проявления пациентов могут отражать патологию паращитовидной железы, а не психопатологию.
+ Гиперкальциемия и гипокальциемия часто связаны с отдельным спектром состояний, таких как заболевания паращитовидных желез, почек, различных новообразований, вялотекущих скрытых воспалительных процессов- поэтому как всегда- через комплексное обследование докапываемся до сути
+ помним, что общий кальций в крови – это концентрация свободной (ионизированной) и связанной его форм. Только свободный (ионизированный) кальций может быть использован организмом.
+ я бы также перестраховалась и посмотрела кардиограмму, так как могут наблюдаться например укороченный сегмент ST при низком уровне кальция, + удлинение сегмента ST и интервала QT (здесь уже можно конкретные ген мутации заподозрить)
‼️И даже учитывая все вышесказанное, даже если общий уровень кальция в крови нормальный или даже пониженный, нейроны могут испытывать локальный избыток Ca²⁺, связанный с нарушенной регуляцией его притока и оттока.
Как раз основной проблемой при аутизме и неврологических расстройствах является дисбаланс работы Ca²⁺-каналов и механизмов его утилизации, а не просто повышенный уровень кальция в крови.
Увидеть в анализах крови нарушения кальциевого обмена- это скорее удача, чем рутина.
Каналопатии- это правда отдельный мир, в котором лучше разбираться уже имея результат ген теста с опрелеленной мутацией на руках- тогда мы поймём это нарушение натрий-кальциевого обменника, дисфункция насоса, гиперактивация кальциевых каналов или что-то еще.
Как раз основной проблемой при аутизме и неврологических расстройствах является дисбаланс работы Ca²⁺-каналов и механизмов его утилизации, а не просто повышенный уровень кальция в крови.
Увидеть в анализах крови нарушения кальциевого обмена- это скорее удача, чем рутина.
Каналопатии- это правда отдельный мир, в котором лучше разбираться уже имея результат ген теста с опрелеленной мутацией на руках- тогда мы поймём это нарушение натрий-кальциевого обменника, дисфункция насоса, гиперактивация кальциевых каналов или что-то еще.
#7 конспект доклада «Ингибитор АПФ снижает активацию микроглии и улучшает поведение на мышиной модели РАС» Lior Brimberg, PhD
• Ингибитор АПФ каптоприл (CAP) снижает реактивность микроглии и улучшает социальное поведение на мышиной модели РАС.
• Роль иммунной системы в развитии РАС недостаточно изучена, но антитела матери (maternal antibodies) могут быть значимым фактором риска.
Роль материнских антител в аутизме
Материнские антитела класса IGG начинают проникать через плаценту во втором триместре беременности.
• У 10,5% матерей детей с РАС выявлена повышенная реактивность IgG к антигенам мозга (по сравнению с 2,6% у женщин без детей с РАС).
• Антитела проникают в мозг плода, так как гематоэнцефалический барьер ещё не полностью сформирован.
• В исследованиях Judy Vander Water, Paul Ashwood и других выявлена сильная связь между материнскими антителами и диагнозом РАС у ребёнка.
Ключевой белок: CASPR2 (CNTNAP2)
Антитела связываются с CASPR2 – белком, кодируемым геном CNTNAP2, который является фактором риска аутизма.
• CASPR2 важен для:
• Развития нейронов и синаптической пластичности.
• Стабилизации дендритов и их разветвлённости.
• Функции тормозных (GABA) и возбуждающих (глутаматных) нейронов.
• Делеция CASPR2 у мышей приводит к фенотипу, схожему с аутизмом:
• Снижение социальной активности.
• Повышенное повторяющееся поведение.
• Изменения в морфологии мозга.
Гипотеза: можно ли подавить микроглию и улучшить поведение?
• Микроглия регулирует развитие нейронных цепейи может усиливать или подавлять воспаление.
• Гипотеза: если уменьшить реактивность микроглии, можно уменьшить аутистоподобные симптомы.
• Выбран препарат каптоприл (CAP, ингибитор АПФ), так как он:
- Подавляет микроглиальную активацию в моделях нейропсихиатрической волчанки.
- Улучшает когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера.
- Снижает воспаление через влияние на ангиотензин II и брадикинин.
Фармакологическое подавление микроглии каптоприлом (CAP)
• Модель эксперимента:
Мыши были иммунизированы CASPR2 перед беременностью.
- На 3-й неделе жизни потомству вводили каптоприл в низких дозах (в 10 раз меньше гипотензивной дозы).
• Результаты:
- Снижение реактивности микроглии.
- Улучшение разветвлённости дендритов в CA1 гиппокампа.
- Рост плотности синапсов и нейрональных связей.
- Восстановление социальной мотивации (в тесте на социальное взаимодействие).
Контрольный эксперимент (барьер гематоэнцефалического барьера)
Использовали эналаприл – ингибитор АПФ, не проникающий в мозг.
• Результат:
- Эналаприл НЕ оказал эффекта, в отличие от каптоприла.
- Подтверждает, что улучшение связано с эффектом на микроглию в мозге.
Заключение и клинические перспективы
1. Антитела к CASPR2 могут быть фактором риска аутизма, вызывая изменения в развитии мозга плода.
2. Активация микроглии приводит к нейровоспалению, снижению синаптической плотности и социальному дефициту.
3. Подавление микроглии каптоприлом уменьшает аутистоподобное поведение у мышей.
4. Эффект обусловлен именно воздействием на микроглию, так как эналаприл (не проникающий в мозг) не дал таких результатов.
Будущее исследований:
• Глубокий анализ молекулярных механизмовподавления микроглии.
• Изучение других препаратов, модулирующих микроглиальную активность.
• Перспективы клинических испытаний ингибиторов АПФ для терапии аутизма.
“Take-home message”
✅ Материнские антитела к CASPR2 могут влиять на развитие мозга и способствовать РАС. ✅ Микроглия играет центральную роль в этих процессах. ✅ Ингибиторы АПФ (каптоприл) подавляют микроглию и уменьшают аутистоподобные симптомы у мышей. ✅ Это открывает перспективы для терапии аутизма через модуляцию микроглии.
*От себя добавлю, что есть интересные натуральные нутрицевтики- ингибиторы АПФ, завтра напишу о них подробнее. Эта тема действительно интересна в контексте многих нейро/психо- расстройств/заболеваний.
Предыдущий доклад по мышкам и каптоприлу (каптоприл модулирует микроглию мозга и снижает нейровоспаление) еще раз намекнул на то, что у ингибиторов АПФ точно есть некая связь с уменьшением нейровоспаления и модуляцией иммунного ответа. Но какая связь? И какие из ингибиторов АПФ могут быть безопасными= натуральными и действительно явно положительно влиять и на иммунный ответ, и на симптомы нейро/психо расстройств, и даже при РС?
Давайте разберемся, проанализируем несколько статей и расставим здесь точки над «i»
1) Genetic Variants of Angiotensin-Converting Enzyme Are Linked to Autism: A Case-Control Study” (PLOS ONE, 2016)
Выводы про нейро и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент - он же ACE):
- Исследование выявило значимую связь между полиморфизмами ACE и аутизмом {помните тот самый АСЕ, который играл роль в том, как отразится на нас ковид}
- Важность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в когнитивных и поведенческих функциях подтверждается взаимодействием ангиотензина II (Ang II) с нейромедиаторами ЦНС, особенно дофамином.
2) Blocking angiotensin-converting enzyme induces potent regulatory T cells and modulates TH1- and TH17-mediated autoimmunity” (PNAS, 2009)
Выводы про нейро и АПФ:
- Ренин-ангиотензиновая система играет ключевую роль не только в регуляции артериального давления, но и в аутоиммунных процессах, включая рассеянный склероз (MS).
- У пациентов с MS было обнаружено повышение активности ренин-ангиотензиновой системы в мозговых поражениях.
- Рецептор ангиотензина II типа 1 (AT1R) индуцируется в CD4+ T-клетках и моноцитах во время нейровоспаления.
- Блокада ангиотензина II (AII) с помощью ингибиторов ACE или антагонистов AT1R подавляет аутоиммунный ответ за счёт снижения активности TH1 и TH17 клеток.
- Это приводит к увеличению количества регуляторных T-клеток (CD4+FoxP3+ Treg), что снижает воспаление и защищает нейроны.
- Терапия ингибиторами ACE способна обратить паралич при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (модель MS)
- Ингибиторы ACE могут играть нейропротекторную роль в аутоиммунных заболеваниях ЦНС (например, рассеянном склерозе), подавляя воспаление через регуляторные T-клетки.
3) Angiotensin converting enzyme activity is positively associated with IL-17a levels in patients with schizophrenia” (Psychiatry Research, 2015)
Выводы про шизофрению и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент, ACE):
- В исследовании изучалась связь между активностью ACE и уровнем IL-17a у пациентов с шизофренией.
- Выявлена положительная корреляция между активностью ACE и уровнем IL-17a в плазме крови пациентов.
- IL-17a — ключевой цитокин, связанный с воспалением и аутоиммунными реакциями, его высокая активность наблюдается при шизофрении и других нейровоспалительных расстройствах.
- Повышенная активность ACE может способствовать нейровоспалению, увеличивая уровень IL-17a, что в свою очередь влияет на когнитивные функции и психиатрические симптомы.
- Данные подтверждают гипотезу, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) участвует в патогенезе шизофрении через иммуновоспалительные механизмы.
- Гиперактивность ACE может способствовать нейровоспалению и психиатрическим расстройствам (например, шизофрении) за счёт повышения IL-17a. Это подтверждает потенциал ингибиторов ACE как возможной терапии для модуляции воспалительных процессов в ЦНС.
4) Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme (ACE) correlates with length of illness in schizophrenia” (Schizophrenia Research, 2000)
Выводы про шизофрению и АПФ:
- Уровень ACE в спинномозговой жидкости (CSF) коррелировал с продолжительностью шизофрении
- Также наблюдалась связь между уровнем CSF (ликвор) ACE и продолжительностью текущего психотического эпизода, а также длительностью госпитализации.
- Интересно, что уровень ACE в сыворотке крови не коррелировал с клиническими параметрами, указывая на локальные изменения ACE в центральной нервной системе (ЦНС).
- Повышенный уровень ACE в CSF был особенно выражен у пациентов с хронической шизофренией и малым количеством позитивных симптомов.
Давайте разберемся, проанализируем несколько статей и расставим здесь точки над «i»
1) Genetic Variants of Angiotensin-Converting Enzyme Are Linked to Autism: A Case-Control Study” (PLOS ONE, 2016)
Выводы про нейро и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент - он же ACE):
- Исследование выявило значимую связь между полиморфизмами ACE и аутизмом {помните тот самый АСЕ, который играл роль в том, как отразится на нас ковид}
- Важность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в когнитивных и поведенческих функциях подтверждается взаимодействием ангиотензина II (Ang II) с нейромедиаторами ЦНС, особенно дофамином.
2) Blocking angiotensin-converting enzyme induces potent regulatory T cells and modulates TH1- and TH17-mediated autoimmunity” (PNAS, 2009)
Выводы про нейро и АПФ:
- Ренин-ангиотензиновая система играет ключевую роль не только в регуляции артериального давления, но и в аутоиммунных процессах, включая рассеянный склероз (MS).
- У пациентов с MS было обнаружено повышение активности ренин-ангиотензиновой системы в мозговых поражениях.
- Рецептор ангиотензина II типа 1 (AT1R) индуцируется в CD4+ T-клетках и моноцитах во время нейровоспаления.
- Блокада ангиотензина II (AII) с помощью ингибиторов ACE или антагонистов AT1R подавляет аутоиммунный ответ за счёт снижения активности TH1 и TH17 клеток.
- Это приводит к увеличению количества регуляторных T-клеток (CD4+FoxP3+ Treg), что снижает воспаление и защищает нейроны.
- Терапия ингибиторами ACE способна обратить паралич при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (модель MS)
- Ингибиторы ACE могут играть нейропротекторную роль в аутоиммунных заболеваниях ЦНС (например, рассеянном склерозе), подавляя воспаление через регуляторные T-клетки.
3) Angiotensin converting enzyme activity is positively associated with IL-17a levels in patients with schizophrenia” (Psychiatry Research, 2015)
Выводы про шизофрению и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент, ACE):
- В исследовании изучалась связь между активностью ACE и уровнем IL-17a у пациентов с шизофренией.
- Выявлена положительная корреляция между активностью ACE и уровнем IL-17a в плазме крови пациентов.
- IL-17a — ключевой цитокин, связанный с воспалением и аутоиммунными реакциями, его высокая активность наблюдается при шизофрении и других нейровоспалительных расстройствах.
- Повышенная активность ACE может способствовать нейровоспалению, увеличивая уровень IL-17a, что в свою очередь влияет на когнитивные функции и психиатрические симптомы.
- Данные подтверждают гипотезу, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) участвует в патогенезе шизофрении через иммуновоспалительные механизмы.
- Гиперактивность ACE может способствовать нейровоспалению и психиатрическим расстройствам (например, шизофрении) за счёт повышения IL-17a. Это подтверждает потенциал ингибиторов ACE как возможной терапии для модуляции воспалительных процессов в ЦНС.
4) Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme (ACE) correlates with length of illness in schizophrenia” (Schizophrenia Research, 2000)
Выводы про шизофрению и АПФ:
- Уровень ACE в спинномозговой жидкости (CSF) коррелировал с продолжительностью шизофрении
- Также наблюдалась связь между уровнем CSF (ликвор) ACE и продолжительностью текущего психотического эпизода, а также длительностью госпитализации.
- Интересно, что уровень ACE в сыворотке крови не коррелировал с клиническими параметрами, указывая на локальные изменения ACE в центральной нервной системе (ЦНС).
- Повышенный уровень ACE в CSF был особенно выражен у пациентов с хронической шизофренией и малым количеством позитивных симптомов.
Возможные механизмы:
• Повышенная экспрессия ACE в ответ на прогрессирующий нейродегенеративный процесс.
• Увеличенное высвобождение ACE из клеточных мембран в ЦНС, что может быть связано с лечением или нейровоспалением.
Основной вывод:
- У пациентов с хронической шизофренией уровень ACE в спинномозговой жидкости повышен и коррелирует с длительностью заболевания, что может указывать на его роль в нейродегенеративных и воспалительных процессах.
5) inhibitors impact cognitive decline in early stages of Alzheimer’s disease? An overview of research evidence in the elderly patient population” (Journal of Postgraduate Medicine, 2016)
- Исследования показали, что у пожилых пациентов, получавших центрально активные ингибиторы ACE (ACE-Is), наблюдалось замедление когнитивного снижения.
- Центрально активные ACE-Is (каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл) проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают антивоспалительное действие в мозге, что может улучшать когнитивные функции.
- Нецентральные ACE-Is (беназеприл, эналаприл, моэксиприл, хинаприл) в основном работают за счёт снижения артериального давления и не оказывают значительного влияния на когнитивные функции.
Возможные механизмы влияния ACE-Is на когнитивное здоровье:
• Снижение нейровоспаления (ACE-Is уменьшают хроническое воспаление в головном мозге, которое связано с AD).
• Регуляция мозгового кровотока (мозговая ренин-ангиотензиновая система влияет на сосудистую функцию и когнитивные процессы).
• Модуляция ангиотензиновых рецепторов (тип 1 – отрицательное влияние: вазоконстрикция, воспаление, нейродегенерация; тип 2 – положительное влияние: вазодилатация, нейропротекция, снижение воспаления).
Итог:
Центрально активные ингибиторы ACE могут замедлять когнитивное снижение у пожилых людей, особенно на ранних стадиях болезни Альцгеймера, за счёт нейропротекции, противовоспалительных эффектов и улучшения мозгового кровообращения.
То есть мы видим, что ACE играет значительную роль в нейровоспалении, аутоиммунных процессах ЦНС, шизофрении, аутизме и когнитивных расстройствах.
Ингибиторы ACE могут обладать нейропротекторными свойствами, но их эффект зависит от типа препарата (центрально активные vs. нецентральные) и механизма действия. Натуральные ингибиторы сегодня опишу👌🏻
• Повышенная экспрессия ACE в ответ на прогрессирующий нейродегенеративный процесс.
• Увеличенное высвобождение ACE из клеточных мембран в ЦНС, что может быть связано с лечением или нейровоспалением.
Основной вывод:
- У пациентов с хронической шизофренией уровень ACE в спинномозговой жидкости повышен и коррелирует с длительностью заболевания, что может указывать на его роль в нейродегенеративных и воспалительных процессах.
5) inhibitors impact cognitive decline in early stages of Alzheimer’s disease? An overview of research evidence in the elderly patient population” (Journal of Postgraduate Medicine, 2016)
- Исследования показали, что у пожилых пациентов, получавших центрально активные ингибиторы ACE (ACE-Is), наблюдалось замедление когнитивного снижения.
- Центрально активные ACE-Is (каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл) проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают антивоспалительное действие в мозге, что может улучшать когнитивные функции.
- Нецентральные ACE-Is (беназеприл, эналаприл, моэксиприл, хинаприл) в основном работают за счёт снижения артериального давления и не оказывают значительного влияния на когнитивные функции.
Возможные механизмы влияния ACE-Is на когнитивное здоровье:
• Снижение нейровоспаления (ACE-Is уменьшают хроническое воспаление в головном мозге, которое связано с AD).
• Регуляция мозгового кровотока (мозговая ренин-ангиотензиновая система влияет на сосудистую функцию и когнитивные процессы).
• Модуляция ангиотензиновых рецепторов (тип 1 – отрицательное влияние: вазоконстрикция, воспаление, нейродегенерация; тип 2 – положительное влияние: вазодилатация, нейропротекция, снижение воспаления).
Итог:
Центрально активные ингибиторы ACE могут замедлять когнитивное снижение у пожилых людей, особенно на ранних стадиях болезни Альцгеймера, за счёт нейропротекции, противовоспалительных эффектов и улучшения мозгового кровообращения.
То есть мы видим, что ACE играет значительную роль в нейровоспалении, аутоиммунных процессах ЦНС, шизофрении, аутизме и когнитивных расстройствах.
Ингибиторы ACE могут обладать нейропротекторными свойствами, но их эффект зависит от типа препарата (центрально активные vs. нецентральные) и механизма действия. Натуральные ингибиторы сегодня опишу👌🏻
Обещала поднять тему натуральных ингибиторов АПФ (выше был доклад на тему фарм ингибиторов АПФ и их влияния на снижение нейровоспаления + в комментариях поясняла некоторые важные детали, когда отвечала на вопросы)
Многие природные соединения способны снижать активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), тем самым уменьшая выработку ангиотензина II.
Влияние на нейровоспаление и когнитивные функции
+ *Мы будем говорить о RAS = Renin-Angiotensin System– это ренин-ангиотензиновая система, ключевая гормональная система, регулирующая кровяное давление, объем циркулирующей крови и баланс электролитов.
• Природные соединения, которые снижают продукцию ангиотензина II или блокируют рецептор AT1, обладают потенциалом для уменьшения нейровоспаления, как обсуждали выше.
К ним относится:
• Таурин (натуральная сульфокислота из морепродуктов) не только подавляет «вредную» ось RAS, снижая уровень Ang II, но и активирует «защитную» ось, увеличивая экспрессию ACE2 и уровень ангиотензина-(1–7) . Это приводит к расширению сосудов и противофиброзному эффекту, что укрепляет сердечно-сосудистую систему. Хотя сила их действия несопоставима с фармацевтическими сартанами, таурин в высоких концентрациях ослабляет эффекты Ang II (подавляет Ang II-индуцированный приток Ca²⁺ и пролиферацию в сосудистых клетках).
• Экстракт гибискуса - каркаде (Hibiscus tea)- травяной чай, богатый антоцианинами. Действует сразу по трём механизмам: ингибирует АПФ, расширяет сосуды (стимуляция эндотелия) и обладает мочегонным эффектом . Благодаря этому, гипотензивное действие проявляется достаточно ощутимо. Гибискус можно считать функциональным аналогом «комбинированной терапии»: он снижает нагрузку на RAS (как ACEi) и одновременно уменьшает ОЦК (как мягкий диуретик). Селективность по AT2 обеспечивается тем, что Ang II не блокируется полностью – сохраняющиеся низкие уровни могут стимулировать AT2. Экстракты гибискуса доступны в капсулах для стандартизированного приёма. снижает давление, в одном из исследований эффект сопоставим с малой дозой каптоприла у пациентов с гипертензией 1 степени.
• Чесночный экстракт (Аллицин) – улучшает эластичность артерий и уменьшает систолическое АД у людей с неконтролируемой гипертензией (порядка 10 мм рт.ст. снижение в течение 2–3 месяцев приёма). Обладает доказанным мягким гипотензивным эффектом. Механизмы включают повышение синтеза NO, блокаду AT1-рецепторов, а также снижение активности АПФ . + Чеснок также разжижает кровь и улучшает липидный профиль, что полезно для сердечно-сосудистой системы в целом.
• Пикногенол (коро-сосновый экстракт) – помимо ингибирования АПФ, показал пользу при диабетической микрососудистой дисфункции, улучшая кровоток.
• Боярышник (Crataegus) – традиционно используется при сердечно-сосудистых заболеваниях; исследования подтвердили, что экстракт боярышника обладает умеренным гипотензивным действием, улучшает коронарный кровоток и толерантность к нагрузкам у пациентов с сердечной недостаточностью. Его действие частично объясняется ингибированием АПФ и блокадой β-рецепторов (а блокада β-рецепторов- полезна при многих каналопатиях, которые выше также обсуждали) + в RCT с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью прием экстракта приводил к увеличению толерантности к физической нагрузке и уменьшению одышки по сравнению с плацебо (в качестве дополнения к основной терапии).
• Морские водоросли (ламинария, вакаме) богаты пептидами и фукоиданами (фукоидан обладает также противовирусной активностью), которые способны снижать активность АПФ.
• Молочные пептиды VPP/IPP (VPP (Valyl-Prolyl-Proline) и IPP (Isoleucyl-Prolyl-Proline) – это биологически активные трипептиды, образующиеся при ферментации молочных белков(казеина) с участием молочнокислых бактерий (Lactobacillus helveticus). Они были протестированы в ряде плацебо-контролируемых исследований как функциональная пищевая добавка: действуют как мягкие природные ингибиторы АПФ.
Многие природные соединения способны снижать активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), тем самым уменьшая выработку ангиотензина II.
Влияние на нейровоспаление и когнитивные функции
+ *Мы будем говорить о RAS = Renin-Angiotensin System– это ренин-ангиотензиновая система, ключевая гормональная система, регулирующая кровяное давление, объем циркулирующей крови и баланс электролитов.
• Природные соединения, которые снижают продукцию ангиотензина II или блокируют рецептор AT1, обладают потенциалом для уменьшения нейровоспаления, как обсуждали выше.
К ним относится:
• Таурин (натуральная сульфокислота из морепродуктов) не только подавляет «вредную» ось RAS, снижая уровень Ang II, но и активирует «защитную» ось, увеличивая экспрессию ACE2 и уровень ангиотензина-(1–7) . Это приводит к расширению сосудов и противофиброзному эффекту, что укрепляет сердечно-сосудистую систему. Хотя сила их действия несопоставима с фармацевтическими сартанами, таурин в высоких концентрациях ослабляет эффекты Ang II (подавляет Ang II-индуцированный приток Ca²⁺ и пролиферацию в сосудистых клетках).
• Экстракт гибискуса - каркаде (Hibiscus tea)- травяной чай, богатый антоцианинами. Действует сразу по трём механизмам: ингибирует АПФ, расширяет сосуды (стимуляция эндотелия) и обладает мочегонным эффектом . Благодаря этому, гипотензивное действие проявляется достаточно ощутимо. Гибискус можно считать функциональным аналогом «комбинированной терапии»: он снижает нагрузку на RAS (как ACEi) и одновременно уменьшает ОЦК (как мягкий диуретик). Селективность по AT2 обеспечивается тем, что Ang II не блокируется полностью – сохраняющиеся низкие уровни могут стимулировать AT2. Экстракты гибискуса доступны в капсулах для стандартизированного приёма. снижает давление, в одном из исследований эффект сопоставим с малой дозой каптоприла у пациентов с гипертензией 1 степени.
• Чесночный экстракт (Аллицин) – улучшает эластичность артерий и уменьшает систолическое АД у людей с неконтролируемой гипертензией (порядка 10 мм рт.ст. снижение в течение 2–3 месяцев приёма). Обладает доказанным мягким гипотензивным эффектом. Механизмы включают повышение синтеза NO, блокаду AT1-рецепторов, а также снижение активности АПФ . + Чеснок также разжижает кровь и улучшает липидный профиль, что полезно для сердечно-сосудистой системы в целом.
• Пикногенол (коро-сосновый экстракт) – помимо ингибирования АПФ, показал пользу при диабетической микрососудистой дисфункции, улучшая кровоток.
• Боярышник (Crataegus) – традиционно используется при сердечно-сосудистых заболеваниях; исследования подтвердили, что экстракт боярышника обладает умеренным гипотензивным действием, улучшает коронарный кровоток и толерантность к нагрузкам у пациентов с сердечной недостаточностью. Его действие частично объясняется ингибированием АПФ и блокадой β-рецепторов (а блокада β-рецепторов- полезна при многих каналопатиях, которые выше также обсуждали) + в RCT с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью прием экстракта приводил к увеличению толерантности к физической нагрузке и уменьшению одышки по сравнению с плацебо (в качестве дополнения к основной терапии).
• Морские водоросли (ламинария, вакаме) богаты пептидами и фукоиданами (фукоидан обладает также противовирусной активностью), которые способны снижать активность АПФ.
• Молочные пептиды VPP/IPP (VPP (Valyl-Prolyl-Proline) и IPP (Isoleucyl-Prolyl-Proline) – это биологически активные трипептиды, образующиеся при ферментации молочных белков(казеина) с участием молочнокислых бактерий (Lactobacillus helveticus). Они были протестированы в ряде плацебо-контролируемых исследований как функциональная пищевая добавка: действуют как мягкие природные ингибиторы АПФ.
Эти пептиды действуют подобно слабым каптоприлу, но без побочных эффектов. Их приём полезен людям с пограничной гипертензией или повышенным риском деменции (так как улучшение гемодинамики влияет и на мозговой кровоток). Хотя пептиды не избирательны к AT1/AT2 (они просто снижают общий Ang II), умеренное снижение Ang II преимущественно сказывается на AT1-опосредованных эффектах (вазоконстрикция), в то время как AT2 при низких концентрациях Ang II менее активен изначально. + Их приём полезен людям с пограничной гипертензией или повышенным риском деменции (так как улучшение гемодинамики влияет и на мозговой кровоток).
• Экстракт оливковых листьев – содержит олеуропеин и гидрокситирозол. Исследования показывают, что он снижает давление и частоту сердечных сокращений. Механизмы связаны с уменьшением чувствительности сосудов к Ang II (через снижение экспрессии AT1-рецепторов) и усилением эндотелиальной функции. Экстракт оливы можно считать природным «сартано-подобным» средством, + обладает противовирусным/противогрибковым эффектом.
• Grape seed extract (экстракт виноградных косточек)– богат процианидинами, которые, как упоминалось, ингибируют АПФ. Кроме того, процианидины снижают экспрессию молекул клеточной адгезии и улучшают эндотелиальную функцию. В совокупности это означает меньше сигналов воспаления и вазоконстрикции от AT1. Данный экстракт широко применяется как антиоксидант и средство для нормализации давления. + также обладает противовирусным/противогрибковым эффектом.
• Ресвератрол достоверно подавляет экспрессию AT1-рецепторов на уровне транскрипции (через активацию фермента долгожительства SIRT1). В исследованиях на животных модель старения ресвератрол снижал содержание Ang II и AT1R в тканях почек, одновременно повышая активность ACE2/Ang-(1-7)/Mas пути, что приводило к уменьшению воспаления и фиброза .
• Комбинированное ингибирование ренина и АПФ. Некоторые растительные экстракты (например, пептиды из вишни ацеролы или зелёного чая) способны одновременно ингибировать ренин и АПФ . Понижение активности ренина уменьшает генерацию ангиотензина I, а ингибирование АПФ препятствует образованию ангиотензина II. Это ведёт к общему снижению стимуляции AT1-рецепторов, тогда как резервный путь через AT2 может поддерживаться ангиотензином II более низкой концентрации или альтернативными агонистами (Ang III, Ang-(1–7)). Такой подход не совсем аналогичен действию сартанов, но также направлен на избирательное ослабление гипертензивного звена RAS.
• Флавоноиды цитрусовых (нарингенин, гесперидин) также показали улучшение памяти наряду со снижением уровней маркеров Ang II-AT1 пути в мозге.
+ добавлю интересную заметку «на подумать»:
Шизофрения и другие психические расстройства: Есть данные о связи гиперактивности RAS с определёнными психопатологиями. У пациентов с шизофренией обнаружены мутации гена ангиотензиногена и АПФ, ассоциированные с ухудшением когнитивных функций . Примечательно, что в пилотных исследованиях добавление к терапии шизофрении сартанов давало положительный эффект: телмисартан (АТ1-блокатор) приводил к смягчению негативной симптоматики шизофрении. Также ирбесартан помогал снизить патологическую жажду и полидипсию у пациентов с шизофренией .
• Экстракт оливковых листьев – содержит олеуропеин и гидрокситирозол. Исследования показывают, что он снижает давление и частоту сердечных сокращений. Механизмы связаны с уменьшением чувствительности сосудов к Ang II (через снижение экспрессии AT1-рецепторов) и усилением эндотелиальной функции. Экстракт оливы можно считать природным «сартано-подобным» средством, + обладает противовирусным/противогрибковым эффектом.
• Grape seed extract (экстракт виноградных косточек)– богат процианидинами, которые, как упоминалось, ингибируют АПФ. Кроме того, процианидины снижают экспрессию молекул клеточной адгезии и улучшают эндотелиальную функцию. В совокупности это означает меньше сигналов воспаления и вазоконстрикции от AT1. Данный экстракт широко применяется как антиоксидант и средство для нормализации давления. + также обладает противовирусным/противогрибковым эффектом.
• Ресвератрол достоверно подавляет экспрессию AT1-рецепторов на уровне транскрипции (через активацию фермента долгожительства SIRT1). В исследованиях на животных модель старения ресвератрол снижал содержание Ang II и AT1R в тканях почек, одновременно повышая активность ACE2/Ang-(1-7)/Mas пути, что приводило к уменьшению воспаления и фиброза .
• Комбинированное ингибирование ренина и АПФ. Некоторые растительные экстракты (например, пептиды из вишни ацеролы или зелёного чая) способны одновременно ингибировать ренин и АПФ . Понижение активности ренина уменьшает генерацию ангиотензина I, а ингибирование АПФ препятствует образованию ангиотензина II. Это ведёт к общему снижению стимуляции AT1-рецепторов, тогда как резервный путь через AT2 может поддерживаться ангиотензином II более низкой концентрации или альтернативными агонистами (Ang III, Ang-(1–7)). Такой подход не совсем аналогичен действию сартанов, но также направлен на избирательное ослабление гипертензивного звена RAS.
• Флавоноиды цитрусовых (нарингенин, гесперидин) также показали улучшение памяти наряду со снижением уровней маркеров Ang II-AT1 пути в мозге.
+ добавлю интересную заметку «на подумать»:
Шизофрения и другие психические расстройства: Есть данные о связи гиперактивности RAS с определёнными психопатологиями. У пациентов с шизофренией обнаружены мутации гена ангиотензиногена и АПФ, ассоциированные с ухудшением когнитивных функций . Примечательно, что в пилотных исследованиях добавление к терапии шизофрении сартанов давало положительный эффект: телмисартан (АТ1-блокатор) приводил к смягчению негативной симптоматики шизофрении. Также ирбесартан помогал снизить патологическую жажду и полидипсию у пациентов с шизофренией .
#8 доклад «Гетерогенность при расстройствах нервного развития и перспективы персонализированной медицины в аутизме» Dr. Evdokia Anagnostou
Основные вызовы при изучении аутизма и нейроразвития:
• Большая популяция детей с РАС и другими нейроразвивающимися расстройствами, имеющими пожизненные когнитивные и поведенческие нарушения.
• Ограниченные возможности по изменению долгосрочного прогноза.
• Разработка таргетных интервенций затруднена гетерогенностью:
- Фенотипическая вариабельность(индивидуальные различия в проявлениях симптомов).
- Биологическая неоднородность (разные молекулярные и генетические механизмы).
*как же я люблю доктора Евдокию за то, что она поднимает тему фенотипирования аутизма, согласна с ней абсолютно по всем пунктам, она профессор кафедры педиатрии в Университете Торонто, а также детский невролог и старший научный сотрудник клиники Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital в Торонто, Канада.
Подход к решению проблемы: поиск биологически однородных подгрупп
• Гипотеза: можно ли разделить пациентов на более гомогенные биологические группы, которые будут лучше реагировать на лечение?
• Проблема диагностических ярлыков:
- Диагноз аутизм объединяет слишком разнородные состояния.
- К подростковому возрасту у большинства детей с аутизмом появляются дополнительные диагнозы (СДВГ, ОКР, тревожность, агрессия, иммунные расстройства).
- Иногда 15-летний подросток с аутизмом ближе к ребенку с СДВГ, чем к другому ребенку с РАС.
Канадская инициатива POND: платформа для стратификации пациентов
• POND (Province of Ontario Neurodevelopmental Disorders Network) – исследовательская сеть по расстройствам нейроразвития (РАС, СДВГ, интеллектуальная недостаточность, генетические синдромы).
• Подход:
- Подтверждение диагнозов (для согласованности).
- Полное молекулярное и поведенческое картирование всех участников:
▪ Секвенирование генома
▪ Когнитивные тесты
▪ Нейровизуализация (структурная, функциональная)
▪ Иммунные и эндокринные маркеры
▪ Исследование микробиома
• Цель: выделение биологически однородных групп и поиск биомаркеров, предсказывающих ответ на лечение.
Генетические исследования: поиск мишеней для терапии
• Геномные исследования выявили 110 высоконадёжных генов, связанных с расстройствами нейроразвития.
• Однако ни один ген не является специфичным только для аутизма – все встречаются и при других расстройствах нейроразвития.
• Генетическая конкордантность в семьях (на примере семьи с одним генетическим вариантом и разными проявлениями у детей).
• Проблема: даже если найдено биологическое основание, оно не всегда даёт предсказуемую клиническую картину.
Нейровизуализация и фенотипическая стратификация:
• Исследования показали, что при увеличении размера выборки перекрытие между РАС, СДВГ и другими расстройствами нейроравзвития возрастает.
• Визуальные различия между группами уменьшаются, а внутренняя вариабельность возрастает.
• Вывод: различия между людьми внутри одного диагноза могут быть больше, чем между разными диагнозами (!!!)
• Использование кластерного анализа позволило выделить биологически гомогенные подгруппы на основе МРТ.
Что действительно важно для пациентов? (опросы в Канаде)
• Пациенты и их семьи не всегда согласны с DSM-диагностикой.
• Приоритеты пациентов:
1. Регуляция эмоций и поведения
2. Контроль агрессии и самоповреждений
3. Уменьшение тревожности
4. Улучшение социальных навыков
• Традиционные критерии диагностики не соответствуют клиническим потребностям пациентов.
Новые подходы к клиническим испытаниям:
• Вместо использования диагностических ярлыков как критерия для испытаний – поиск биомаркеров и таргетных мишеней.
• Выделены 5 стратегий лекарственной терапии для РАС и расстройств нейроразвития:
1. Баланс глутамата и ГАМК
2. Модуляция транскрипции (ингибиторы GSK3β)
3. ГАМК-B агонисты (баклофен)
4. Микробиом и иммуномодуляция
5. Нейровоспаление и окислительный стресс
Основные вызовы при изучении аутизма и нейроразвития:
• Большая популяция детей с РАС и другими нейроразвивающимися расстройствами, имеющими пожизненные когнитивные и поведенческие нарушения.
• Ограниченные возможности по изменению долгосрочного прогноза.
• Разработка таргетных интервенций затруднена гетерогенностью:
- Фенотипическая вариабельность(индивидуальные различия в проявлениях симптомов).
- Биологическая неоднородность (разные молекулярные и генетические механизмы).
*как же я люблю доктора Евдокию за то, что она поднимает тему фенотипирования аутизма, согласна с ней абсолютно по всем пунктам, она профессор кафедры педиатрии в Университете Торонто, а также детский невролог и старший научный сотрудник клиники Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital в Торонто, Канада.
Подход к решению проблемы: поиск биологически однородных подгрупп
• Гипотеза: можно ли разделить пациентов на более гомогенные биологические группы, которые будут лучше реагировать на лечение?
• Проблема диагностических ярлыков:
- Диагноз аутизм объединяет слишком разнородные состояния.
- К подростковому возрасту у большинства детей с аутизмом появляются дополнительные диагнозы (СДВГ, ОКР, тревожность, агрессия, иммунные расстройства).
- Иногда 15-летний подросток с аутизмом ближе к ребенку с СДВГ, чем к другому ребенку с РАС.
Канадская инициатива POND: платформа для стратификации пациентов
• POND (Province of Ontario Neurodevelopmental Disorders Network) – исследовательская сеть по расстройствам нейроразвития (РАС, СДВГ, интеллектуальная недостаточность, генетические синдромы).
• Подход:
- Подтверждение диагнозов (для согласованности).
- Полное молекулярное и поведенческое картирование всех участников:
▪ Секвенирование генома
▪ Когнитивные тесты
▪ Нейровизуализация (структурная, функциональная)
▪ Иммунные и эндокринные маркеры
▪ Исследование микробиома
• Цель: выделение биологически однородных групп и поиск биомаркеров, предсказывающих ответ на лечение.
Генетические исследования: поиск мишеней для терапии
• Геномные исследования выявили 110 высоконадёжных генов, связанных с расстройствами нейроразвития.
• Однако ни один ген не является специфичным только для аутизма – все встречаются и при других расстройствах нейроразвития.
• Генетическая конкордантность в семьях (на примере семьи с одним генетическим вариантом и разными проявлениями у детей).
• Проблема: даже если найдено биологическое основание, оно не всегда даёт предсказуемую клиническую картину.
Нейровизуализация и фенотипическая стратификация:
• Исследования показали, что при увеличении размера выборки перекрытие между РАС, СДВГ и другими расстройствами нейроравзвития возрастает.
• Визуальные различия между группами уменьшаются, а внутренняя вариабельность возрастает.
• Вывод: различия между людьми внутри одного диагноза могут быть больше, чем между разными диагнозами (!!!)
• Использование кластерного анализа позволило выделить биологически гомогенные подгруппы на основе МРТ.
Что действительно важно для пациентов? (опросы в Канаде)
• Пациенты и их семьи не всегда согласны с DSM-диагностикой.
• Приоритеты пациентов:
1. Регуляция эмоций и поведения
2. Контроль агрессии и самоповреждений
3. Уменьшение тревожности
4. Улучшение социальных навыков
• Традиционные критерии диагностики не соответствуют клиническим потребностям пациентов.
Новые подходы к клиническим испытаниям:
• Вместо использования диагностических ярлыков как критерия для испытаний – поиск биомаркеров и таргетных мишеней.
• Выделены 5 стратегий лекарственной терапии для РАС и расстройств нейроразвития:
1. Баланс глутамата и ГАМК
2. Модуляция транскрипции (ингибиторы GSK3β)
3. ГАМК-B агонисты (баклофен)
4. Микробиом и иммуномодуляция
5. Нейровоспаление и окислительный стресс
Клинические испытания в Канаде:
Пример 1: препарат, влияющий на баланс глутамата и ГАМК
• Испытания олесоксима (лекарство для БАС) показали уменьшение социальной изоляции у детей с РАС.
• Улучшение внешних симптомов (раздражительность, гиперактивность).
Пример 2: ингибитор GSK3β
• Перспективный механизм, но пока большая вариативность результатов.
Пример 3: Баклофен (ГАМК-B агонист)
• Проведено двойное испытание в Канаде и Европе.
• Основной эффект: улучшение социальных навыков, снижение тревожности.
• Биомаркер эффективности – изменения в сенсорной чувствительности.
Выводы:
• РАС – это не одна болезнь, а спектр биологических состояний (в своем МК Аутизм – именно об этом мы говорили, разбирая 42 различных сигнальных пути)
• Гетерогенность – ключевая проблема терапии, но её можно уменьшить с помощью биомаркеров.
• Будущее за персонализированной медициной, где пациентам подбирают терапию по молекулярным и нейрофизиологическим особенностям.
Пример 1: препарат, влияющий на баланс глутамата и ГАМК
• Испытания олесоксима (лекарство для БАС) показали уменьшение социальной изоляции у детей с РАС.
• Улучшение внешних симптомов (раздражительность, гиперактивность).
Пример 2: ингибитор GSK3β
• Перспективный механизм, но пока большая вариативность результатов.
Пример 3: Баклофен (ГАМК-B агонист)
• Проведено двойное испытание в Канаде и Европе.
• Основной эффект: улучшение социальных навыков, снижение тревожности.
• Биомаркер эффективности – изменения в сенсорной чувствительности.
Выводы:
• РАС – это не одна болезнь, а спектр биологических состояний (в своем МК Аутизм – именно об этом мы говорили, разбирая 42 различных сигнальных пути)
• Гетерогенность – ключевая проблема терапии, но её можно уменьшить с помощью биомаркеров.
• Будущее за персонализированной медициной, где пациентам подбирают терапию по молекулярным и нейрофизиологическим особенностям.