#9 конспект доклада «Ранний стресс изменяет IL-1R1 нейронов, вызывая нарушения социального поведения» Dr. Ning Quan

Нейровоспаление и его связь с развитием мозга
• Ранний стресс и активация иммунной системы → приводят к нейровоспалению.
• Ключевая молекула – интерлейкин-1 (IL-1), регулирующий иммунный ответ.
• Классическая модель воспаления:
- Цитокины (IL-1) → активация микроглии и астроцитов → повреждение нейронов.
- Однако, не у всех детей с нарушениями есть явное воспаление мозга.

• IL-1 может оказывать влияние через другие механизмы без явного нейровоспаления.
 
IL-1R1 и его роль в нервной системе
• Рецептор IL-1R1 обнаружен на нейронах, а не только на иммунных клетках.
• Функции IL-1R1 в нейронах:
- Регуляция нейрогенеза, миграции нейронов, синаптической пластичности.
- Влияние на созревание нейронов.
• IL-1R1 на нейронах выполняет отличные от классических иммунных функций задачи.
 
Влияние стресса на IL-1R1 и поведение
• Ранний стресс (материнская длительная разлука) → увеличение IL-1R1 в сенсорной коре.
• Экспрессия IL-1R1 динамически изменяется в ходе развития:
- У взрослых он находится в определённых зонах мозга.
- В процессе развития он появляется и исчезает в разные моменты жизни.
• Стресс увеличивает IL-1R1, что изменяет развитие нервных цепей.
• Ранний стресс изменяет нейрональный IL-1R1, что ведёт к нарушениям социального поведения в дальнейшем.
• Нейрональный IL-1R1 регулирует развитие нервной системы, не вызывая ответа классического воспаления.
• Результаты показывают, что IL-1R1 может быть терапевтической мишенью для предотвращения стресс-индуцированных когнитивных и социальных расстройств.

#10 Конспект доклада: «Одновременная ПЭТ-МРТ выявляет изменения сосудистого сплетения при аутизме» Nicole Zürcher, PhD


Цель исследования: изучение нейроиммунных механизмов в головном мозге при аутизме (РАС) с акцентом на сосудистое сплетение (choroid plexus, CP).

• Метод: ПЭТ-МРТ (позитронно-эмиссионная томография + магнитно-резонансная томография) для оценки TSPO (транслокационного белка 18 кДа) – маркера воспаления и митохондриальной дисфункции.
 
Иммунные изменения при аутизме
• Взаимосвязь аутизма и иммунных механизмов:
- Генетические маркеры врожденного иммунитета (TSPO, микроглия).
- Изменения уровней цитокинов у некоторых людей с РАС.
- Аномалии иммунных клеток (естественные киллеры, Т-клетки, моноциты периферической крови).

Вопрос: как эти изменения проявляются в головном мозге in vivo?
 
Методология: ПЭТ-МРТ и TSPO
• TSPO – митохондриальный белок, экспрессируемый при воспалении и активации микроглии.
• Маркер воспаления, метаболической активности и биоэнергетики мозга.
• Используемый радиолигант: PBR28 – связывается с TSPO, позволяя визуализировать его уровень.

• ПЭТ-МРТ позволяет одновременно получить:
- Структурные данные мозга (МРТ).
- Изображения активности воспалительных процессов (ПЭТ).

Участники исследования
• Возраст: 18–40 лет (только взрослые из-за необходимости введения радиоактивного маркера).

• Группы:
- Группа РАС: диагноз подтвержден по ADOS и DSM-5.
- Контрольная группа: сопоставлена по возрасту, полу и полиморфизму TSPO.

• Исключены:
- Люди с эпилепсией (известный фактор воспаления).
- Пациенты, принимающие антидепрессанты и бензодиазепины (возможный фактор искажения данных).
- Низкие уровни TSPO (генетически обусловленные).

Основные результаты:

1) Различия у мужчин и женщин

• Мужчины с РАС:
- Сниженный уровень TSPO в областях, связанных с социально-эмоциональной обработкой.
- Особенно в височной извилине, угловой извилине, передней и задней поясной коре, островке.
- Ни в одном регионе не было повышенного уровня TSPO.

• Женщины с РАС:
- Повышенный уровень TSPO в коре головного мозга и мозолистом теле.
- Подтверждено повторным сканированием через 4,5 месяца.
- Не наблюдалось областей с пониженным TSPO.

Вывод: Половые различия в митохондриальном белке TSPO у пациентов с РАС.

 
2) Изменения сосудистого сплетения (Choroid Plexus, CP)
• CP – иммунный "барьер" мозга, динамически регулирующий проницаемость.

• У женщин с РАС:
- Значительно более высокий уровень TSPO в CP (по сравнению с контрольной группой).
- У некоторых пациенток уровни TSPO сильно отличались от нормы.

• У мужчин с РАС:
- Увеличен объем сосудистого сплетения (по сравнению с контрольной группой).
- Корреляция между размером CP и тяжестью симптомов аутизма (ADOS).
- Чем больше объем CP, тем тяжелее симптомы.
• Общий вывод:
- У мужчин с РАС структурные изменения CP.
- У женщин митохондриальные и иммунные изменения в CP.

Возможные биологические механизмы
• TSPO – митохондриальный белок, участвующий в:
- Воспалении и метаболизме мозга.
- Биоэнергетике и регуляции стероидогенеза.

• Роль сосудистого сплетения:
- Место взаимодействия иммунной и нервной системы.
- Возможный путь распространения воспаления из крови в ликвор и мозг.

• Изменения TSPO и объема CP ранее отмечены при рассеянном склерозе и депрессии.

 
Значение исследования и перспективы
• Впервые выявлены половые различия в TSPO и CPпри РАС.
• Сосудистое сплетение – ключевая область для дальнейших исследований аутизма.
• Возможность новых терапевтических стратегий, направленных на митохондрии и иммунную систему.
 

*Дорогие, от себя добавлю, что сосудистое сплетение- это не ГЭБ, чтобы не путаться.
CP – "иммунный привратник" мозга и основной путь взаимодействия иммунной системы с ЦНС.

- Оно регулирует проницаемость для иммунных клеток и цитокинов.

То есть:

1. Изменения CP у людей с аутизмом
- У мужчин с РАС увеличен объем CP, что может указывать на длительное воспаление или нарушение регуляции жидкости.

- У женщин с РАС повышен уровень TSPO (митохондриальный белок, связанный с воспалением), что говорит о метаболических и иммунных изменениях.

2. CP может быть "путем распространения воспаления" в мозг
- Это потенциально недооцененный механизм воспаления при РАС.
- Возможно, иммунные изменения в CP приводят к дисфункции мозга через ликвор.

Составила упрощенную схему для понимания различий ГЭБ и сосудистого сплетения

Дорогие, это сайт, где представлен список - база данных существующих лекарств и нутрицевтиков, которые демонстрируют наибольший потенциальный терапевтический эффект для аутизма. Некоторые из этих препаратов уже находятся на продвинутых стадиях исследований аутизма на людях, в то время как другие были использованы в клинической практике (в ожидании официальных публикаций) или исследованы в доклинических и животных моделях аутизма.

https://brainfoundation.org/drug-repurposing-for-autism/

#11 Конспект докдада «Трансгенерационно наследуемые (негенетические?) метаболические нарушения при РАС», Ричард Фрай, MD, PhD
 
Введение в контекст:
• Аутизм традиционно считался высоко наследуемым и, следовательно, генетически обусловленным расстройством.
• Однако генетические исследования показывают, что генетика не всегда объясняется наследственностью.
• Возможны негенетические механизмы наследования, включающие влияние окружающей среды, вирусы во время беременности матери, другие эпигенетические факторы

Проблема генетической обусловленности аутизма:
• Исследования показывают, что наследуемость аутизма составляет около 81%.
• Однако доля Менделевских (наследуемых) мутаций одного гена среди случаев аутизма составляет только 3%.
• Де ново-мутации (не унаследованные от родителей) являются основным компонентом генетических аномалий, выявляемых у детей с аутизмом (*от себя добавлю – что большинство моих пациентов также с де ново мутациями)
• Ген аутизма так и не был найден: существуют сотни генов, вовлечённых в его развитие.

Церебральный дефицит фолатов и аутизм
1) Исследование фолатного рецептора альфа
• Описан в 2005 году (Рейнмейкерс, Кватрос): у детей с нейроразвивающими расстройствами нарушена доставка фолатов в мозг.
• Исследования показали, что у этих детей нет мутаций в гене фолатного рецептора альфа, но есть аутоантитела, которые мешают его работе.
• Проявления: регресс развития, снижение роста головы, дискинезия, двигательные расстройства, эпилепсия.
• У 60% детей с аутизмом обнаружены блокирующие антитела к фолатному рецептору, у 50% — связывающие антитела.

2) Клинические исследования лечения
• Лейковорин (фолиновая кислота) значительно улучшает речь у детей с аутизмом (*у меня здесь и в ИГ сохранен прямой эфир 5-летней давности по запуску речи, я делилась в нем как
фолинат влияет на речь и у детей с аутизмом и просто у детей с некоторой задержкой речи)
• Уровень антител к фолатному рецептору коррелирует с тяжестью симптомов.
• Высокий уровень антител выявляется у родителей и братьев/сестер детей с аутизмом.
• Возможна трансгенерационная передача антител, влияющих на плацентарный и гематоэнцефалический барьеры.

Связь фолатов и щитовидной железы
• Обнаружена корреляция между антителами к фолатному рецептору и тиреотропным гормоном (ТТГ).
• Фолатные рецепторы альфа присутствуют на щитовидной железе плода (15-17 недель беременности).
• Предполагается, что антитела матери могут нарушать развитие щитовидной железы у плода.

Исследования митохондриальной дисфункции
• Митохондриальные нарушения часто встречаются у детей с аутизмом:
- 5% детей с РАС имеют тяжёлые митохондриальные заболевания.
- До 30% демонстрируют повышенный уровень лактата (признак митохондриальной дисфункции).

• Обнаружено два типа митохондриальных состояний у детей с аутизмом:
1. Низкая митохондриальная функция(классическое нарушение).
2. Гиперактивные митохондрии с высокой скоростью дыхания (новый феномен – (*в моей практике- частый феномен, когда у детей от вводом антиоксидантов – увеличивается уровень окислительного стресса).
• В группе с гиперактивными митохондриями дети были более чувствительны к окислительному стрессу.

Связь митохондриальных нарушений и регрессии развития:

Исследования показали, что:
• Дети с регрессом развития (когда до 2-3 лет развитие ок, а после идет регресс) имеют значительно более высокую митохондриальную активность.
• Пренатальное воздействие загрязнённого воздуха коррелирует с митохондриальной гиперактивностью.
• У родителей детей с регрессией также наблюдаются аналогичные митохондриальные особенности.
• Это может указывать на негенетическую наследуемость митохондриальных изменений.

Выводы и перспективы исследований
• Не все наследуемые заболевания являются генетическими: возможны эпигенетические и иммунологические механизмы передачи.

• Антитела к фолатному рецептору могут передаваться внутри семьи, влияя на развитие мозга и щитовидной железы.

• Митохондриальная дисфункция играет важную роль в патогенезе аутизма, особенно у детей с регрессом развития.

• Важно изучать факторы окружающей среды, влияющие на митохондрии и иммунную систему.

• Будущие исследования должны сфокусироваться на механизмах негенетического наследования и возможностях раннего вмешательства.

Рекомендации по дальнейшему изучению
• Анализировать трансплацентарное влияние антителна мозговые структуры.
• Изучать влияние окислительного стресса на митохондрии у детей с аутизмом.
• Разрабатывать терапии, направленные на снижение уровня антител к фолатному рецептору.
• Продолжать изучение альтернативных форм фолатов, таких как лейковорин, для раннего лечения детей с аутизмом.
 

#12 Конспект лекции “ЭЭГ в прошлом, настоящем и будущем: последствия для аутизма” John Gaitanis, M.D.

Введение контекст:
• ЭЭГ – один из старейших инструментов в неврологии, который нуждается в переоценке и развитии.
• Основная цель лекции – показать, как новые методы обработки сигналов могут расширить возможности ЭЭГ.
• ЭЭГ может играть важную роль в диагностике и субтипировании пациентов с аутизмом.
• До появления КТ и МРТ именно ЭЭГ была основным методом диагностики неврологических заболеваний.

Современное применение ЭЭГ
• В настоящее время ЭЭГ используется в основном для диагностики:
- Эпилепсии
- Нарушений сознания (кома, ступор).

• Возможны вариации интерпретации одного и того же сигнала разными специалистами.

Применение ЭЭГ при аутизме
1) Субклинические электрографические нарушения
• У некоторых детей с РАС наблюдаются эпилептиформные разряды, не сопровождающиеся клиническими судорогами, но создающими среду нейровоспаления.

• Частота этих изменений варьируется от 4% до 86% в разных исследованиях.

• Особенно часто они фиксируются во время сна.

• Вопрос: нужно ли лечить такие изменения? – пока все еще остается открытым.

2) Биомаркеры на основе ЭЭГ

• ЭЭГ-анализ позволяет выявить подтипы аутизма:

- У детей с аутизмом наблюдаются изменения мощности в разных частотных диапазонах:
• Больше активности в дельта-диапазоне (медленные волны) и бета-диапазоне (быстрые волны).
• У типично развивающихся детей преобладает альфа-диапазон.

- Возможно, эти изменения связаны с дисфункцией ГАМК-ергических нейронов.

• Снижение когерентности между различными участками мозга:
- Нарушена связь между полушариями.
- Ослаблена связь между отдельными зонами в одном полушарии (пациент имеет соответствующие симптомы)

Будущее ЭЭГ: цифровая обработка сигналов
1) Переход от традиционного визуального анализа к автоматической обработке сигналов с использованием:
• Вейвлет-преобразований.
• Энтропийного анализа.
• Машинного обучения для классификации состояний.

2) Примеры исследований:
• Использование автокорреляции для выявления скрытых патологических паттернов.
• Определение подгрупп пациентов с аутизмомпо особенностям ЭЭГ.
• Выявление детей, которые лучше реагируют на медикаментозное лечение.

Новые технологии ЭЭГ
1) Улучшение аппаратного обеспечения
Разработка концентрических кольцевых электродов:
• Позволяют фильтровать мышечные артефакты.
• Улучшают точность регистрации нейронных сигналов.
• Позволяют фиксировать высокочастотные осцилляции (80 Гц и выше), которые могут предшествовать приступам.

2) Возможности клинического применения
• Ранняя диагностика эпилепсии – выявление изменений еще до появления судорог.

• Объективная оценка эффективности лечения:
- Оценка изменений ЭЭГ до и после начала терапии.
- Возможность быстрого определения респондеров и нереспондеров.

• Создание замкнутых нейромодуляционных систем:
- Применение ЭЭГ для адаптивного управления транскраниальной магнитной/электрической стимуляцией мозга.

Выводы:
• ЭЭГ остается важным инструментом, но требует модернизации.
• Современные технологии обработки сигналов помогут повысить точность диагностики.
• При аутизме ЭЭГ может использоваться для подтипирования пациентов и мониторинга терапии.
• Улучшение аппаратного обеспечения (новые электроды) позволит регистрировать более точные данные.
• Будущие исследования должны сосредоточиться на интеграции ЭЭГ с методами машинного обучениядля лучшего понимания нейрофизиологии аутизма.
 
*не знала вносить ли тему доклада про ЭЭГ сюда, но хочу поднять эту тему, поэтому позже запишу небольшой голосовой практический подкаст на важность и нюансы ЭЭГ при любых нейрорастройствах…и при системном необьяснимом воспалении.

Дорогие, письма разосланы каждому, кто оставлял заявку в предзаписи на Программу Клинического Мастерства - наш совместный мини-глубочайший-практический курс, совместный с доктором Шляпниковым КА.

По самым частым вопросам:

📎скидка действует до 31 марта
📎последний день регистрации - 26 апреля
📎все материалы в ЛК появятся 21.04
📎 доступ - 1 год
📎дублей-повторов этого мини-курса не будет
📎мы создали то, где сами хотели бы обучиться, поэтому он для тех, кто готов видеть шире стандартных подходов

Благодарю вас за вас, без ваших запросов, он бы не случился!

Если вы не оставляли заявку в предзапись- вот ссылка где можно посмотреть план, и понять - готовы ли вы с нами❤️‍🔥

https://radevich.com/mastery-program

по любым вопросам- пишите на почту в мою службу заботы: [email protected]